SAĞLAMLIQ

PANKREAS XƏRCƏNGİNƏ GÖRƏ ƏMƏLİYYAT OLUNMUŞ XƏSTƏLƏRDƏ CA19-9 ,NEYTROFİL-LİMFOSİT VƏ TROMBOSİT-LİMFOSİT NİSBƏTİ

07-09-2019

Mədəaltı vəzin xərçənginə (pankreas xərçəngi) ilkin mərhələdə diaqnoz təyin etmək çətin olduğu üçün ,xərçəng səbəbindən ölənlərin sayına görə dördüncü yeri tutur (6). Pankreas xərçənginin 16-30%-i multi faktorludur (7). Hər il təxminən yüz mində on bir yeni pankreas xərçəngi diaqnozu müəyyənləşdirilir. Müəyyən edilmiş diaqnoz zamanı xəstələrin əksəriyyətində pankreas xərçəngi inkişaf mərhələsində olur, müasir dövrdə yeganə müalicə üsulunun cərrahi əməliyyat olmasına baxma-yaraq, bu şişlərin sadəcə 20%- ni diaqnoz vaxtı dərhal rezeksiya etmək mümkündür (5).Yüksək təchiz edilmiş mərkəzlər tərəfindən aparılan hesablanmalara görə belə xəstələrin beş il müddətində yaşama ehtimalı təxminən 20-25% -dir (5). Hətta bu tip mərkəzlərdə də rezeksiyadan sonra yaşama müddəti orta hesabla 24 aydır və təəssüf ki, 5 illik yaşama ehtimalı 3% -dir və residiv vermə riski yüksəkdir. Belə bədxassəli şişin proqnozunu təyin etmək çox vacibdir. Bu mənada proqnoz üçün tez-tez şişin diametri, differensia siyası, limfa düyünü metastazı (LDM), limfa vaskulyar invaziyanın (LVI), perinevral invaziyanın (PNI) mövcudluğu və cərrahi məhdudiy-yətlər kimi bir neçə kliniki-patoloji amillər istifadə edilir. Bununla belə, proqnoz üçün istifadə olunan bu göstərici lərin demək olar ki, hamısı rezeksiyadan sonra məlum olur və şişin müalicə müddətindən əvvəlki proqnozunu təxmin etməkdə ümumiyyətlə istifadə edilmir. Son vaxtlar molekulyar patologiyada mədəaltı vəzin xərçənginin proqnozunu təyin etmək üçün bir çox göstəricilərin sübut olmasına baxmayaraq, bunlar yüksək xərc tələb etdiyindən bir qayda olaraq istifadə olunmur (1). Buna görə, pankreas xərçəngində əsasən əməliyyatdan əvvəl proqnoz üçün gündəlikdə istifadəsi asan və etibarlı olan göstəricilərin axtarışı davam etdirilir. Bütün bunlarla yanaşı xərçəng hüceyrələri tərə findən istifadə edilən sistemik inflamator aktivasiya, xərçəngin proliferasiyası, metas tazı və yaxud da angiogenezisin tənzimlənməsi vasitəsilə şişin proqressiyasının əvvəlcədən təyin edilə biləcəyini göstərən bəzi tədqiqatlar vardır (2,3). Artıq neytrofil-limfosit ( NLF), trombosit-limfosit (TLF), C-reaktiv zülal və ya xərçəng antigeni 19-9 (CA19-9 ) kimi sistemik inflamator göstəricilər əhəmiyyətli tədqiqat işlərinin mövzusuna çevrilmişdir ( 9,10). NLF, TLF və CA19-9 pankreas xərçəngi ilə yanaşı, bir çox xərçəng xəstəliklərinin proqnozunda istifadəsi sadə olan və geniş yayılmış parametrlərdir (3).

        İişin məqsədi pankreas xərçənginə görə əməliyyat edilən xəstələrdə preoperativ dövrdə xəstəliyin proqnozunda CA19-9, NLF və TLF faizlərinin təyindir.

Tədqiqatin material və metodlari. Tədqiqat işi 2011-2016-cı illərdə Qazi Universitetinin Tibb Fakültəsinin Ümumi Cərrahiyyə Klinikasında histoloji pankreatik duktal adenokarsinoma (PDAK) diaqnozu qoyulmuş 196 xəstədə aparılmışdır. Bu xəstələrin 78- də distal orqan metastaz verdiyi üçün və yaxud şişin qeyri-rezektabel olduğu qəbul edildiyi üçün tədqiqat işinə daxil edilməmişdir. Distal öd yolu şişləri, vater ampulasına aid və duodenal şişlər, intraduktal papilyar musinoz neoplaz və musinoz kistik adenokarsinoma kimi pankreasa aid digər bəd xassəliliklər,diaqnoz vaxtı dərhal klinik infeksiya tapılan (tənəffüs yolu, sidik yolu infeksiyaları və s.) xəstələr, neoadyuvan kimyəvi terapiya və radioterapiya tətbiq olunan xəstələr və əvvəllər bədxassəli xəstəlik keçirmiş xəstələr də tədqiqata daxil edilməmişdr. Əməliyyatdan sonrakı ilk 30 gün ərzində ölən xəstələrin məlumatları da istifadə olunmamışdır.  Nəticədə cəmi 118 xəstəyə aid məlumatlar istifadə edilmişdir. Qazi Universitetinin Etik Komitəsinin elmi və etik rəyi alındıqdan sonra tədqiqata başlanılmışdır.Şişlərin müəyyənləşdirilməsi üçün Amerika Birgə Xərçəng Komitəsinin (AJCC) 7-ci nəşr təlimat kitabı istifadə edilmişdir . Xəstələrə diaqnoz qoyulan tarix ilə ölüm və ya axırıncı dəfə müşahidə edildikləri tarixləri arasındakı müddət yaşama müddəti kimi qiymətləndirilmişdir. Əməliyyatdan bir həftə əvvəl bütün xəstələrin qan dəyərləri-eritrositlər, hemoqlobin, neytrofil, limfosit, trombosit, karsinoembriogen antigeni (CEA) və CA19-9 səviyyələri müəyyənləşdirilmişdir. Neytrofillərin sayını limfositlərin sayına bölməklə netrofil-limfosit faizi (NLF), trombositlərin sayını limfositlərin sayına bölməklə isə trombosit-limfosit faizi (PLF) tapılmışdır. Eləcə də, xəstələrin yaşı, cinsi, şişin lokalizasiyası, şişin diametri, əməliyyatın növü, preoperativ tam qan hesabı, bilyar dekompressiya, şişə aid T mərhələsi (şişin ölçü), N mərhələsi (regional limfa düyünlərinin vəziyyəti), M mərhələsi (metastatik xəstəlik), LVI, PNI, metastatik limfa düyünlərin sayı, cərrahi imkanlar, xəstəyə nəzarət müddəti və ümumi yaşama müddəti kimi histoloji xüsusiyyətlər qeyd edilmişdir.        Bütün xəstələr standart üçölçülü nazik kəsikli kompyuter tomoqrafiyası müayinəsi ilə qiymətlən dirilmişdir. Distal orqan metastazı, qaraciyər arteriyası və ya yuxarı çöz arteriyasında şişin invaziyası, yuxarı çöz vena və portal venada şiş trombozu olan xəstələr qeyri-rezektabel qəbul edillmişdir. Portal vena və yuxarı çöz venada şiş invaziyası olduqda pankreatikoduodenektomiya ilə birlikdə vaskulyar rezeksiya da edilmişdir. Şiş pankreasın başı və çıxıntısında lokal vəziyyətdə olduqda standart pankreatiko duodenektomiya və D2 limfa düyünü disseksiyası həyata keçirilmişdir. Rezeksiyadan sonra rekonstruksiya əməliyyatı tək bağırsaq ilgəyi üzərində blumqart duk tomukozal pankreatikoduodenektomiya, hepatikodedunostomiya və qastrodedunostomiya ilə reallaşdırıldı. Şişin pankreasın gövdəsində və quyruğunda olması halında distal pankreatektomiya və splenektomiya əməliyyatı aparılmışdır. Evə buraxıldıqdan sonra bütün xəstələr adyuvan kimyəvi terapiya və radio terapiya qəbul etmişlər. İlk 2 illik müddətdə hər 3 ayda bir, sonrakı 3 il müddətdə isə 6 ayda bir və nəhayət, ildə bir dəfə abdominal və torakal KT və yaxud PETBT müayinəsi aparılmış və tam olaraq bütün markerlərin müayinəsi aparılmışdır.Xəstələrin diaqnoz, axırıncı  müşahidə və ölüm tarixi təyin olunduqdan sonra yaşama müddətinin analizi üçün Kaplan Meier yaşama analiz metodundan istifadə edilmişdir.Statistik təhlillər IBM SPSS versiyalı 20.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA) ilə aparılmış  və P <0,05 dəyərləri statistik cəhətdən əhəmiyyətli qəbul edilmişdir.

Alinmiş  nəticələr və onlarin təhlili.Tədqiqat işinə orta yaş həddi 63,4 il olan 74 (62.7%) kişi və 44 (37.3%)  qadın daxil olmaqla cəmi 118 xəstə daxil edilmişdir. Xəstələrin 83.9%-ində pankreatikoduodenektomiya, 16.1%-ində isə distal pankreatektomiya aparılmışdır. Şiş lokalizasiyasına görə 99 xəstədə şiş pankreasın başında, 19 xəstədə pankreasın digər hissələrində (boyun, gövdə və quyruq) yerləşmişdir. Şiş 42 (35,6%) xəstədə yaxşı, 59 (50%) xəstədə orta dərəcədə, 17 (14,4%) xəstədə isə pis differensiasiya edilmişdir. 113 (95.8%) xəstədə PNI, 106 (89.8%) xəstədə isə LVI müsbət olmuşdur. Vaskulyar rezeksiya sadəcə 8 (6,8%) xəstədə həyata keçirilmişdir. Vaskulyar rezeksiyaya məruz qalmış xəstələrin 6-da portal venanın rezeksiyası, 2-də isə yuxarı çöz venanın rezeksiyası aparılmışdır.

Xəstəliklərin mərhələləri 1A, 1B, 2A, 2B və 3 olmaqla faizləri növbə ilə 1,7%, 3,4%, 20,3%, 72,9% və 1,7% təşkil etmişdir. 8 (6.8%) xəstədə şiş invaziya-nın dərinliyi nöqteyi-nəzərindən T1-T2, 110 (93.2%) xəstədə isə T3-T4 mərhələ-lərində olmuşdur. Əməliyyatdan sonra 11 (9,3%) xəstədə cərrahi imkanlar aşkar edilmişdir. 28 (23.7%) xəstədə preoperativ dövrdə bilirubin yüksəldiyinə görə öd kanallarına stentlər yerləşdirilmişdir.

        Pankreas xərçəngi üçün AJCC  müəyyənləşdirdiyi mərhələ sistemi əsas şişin ölçüsünə (T), regional limfa düyünlərinin vəziyyətinə (N) və metastatik xəstəliyin (M) mövcudluğuna əsaslanır. Asanlıqla tətbiq olunan bu sistem LDM ən əhəmiyyətli proqnostik amil kimi qiymətləndirilir. TNM təsnifatı qeyri-pankreatik adenokarsino-malar üçün də oxşarlıq təşkil edir. Pankreas xərçəngi üçün R0 rezeksiyası rezeksiyadan sonra mikroskopik şişin qalmaması, R1 rezeksiyası mikroskopik şişin qalması və R2 rezeksiyası makroskopik şişin qalması deməkdir.Primer (birincili) şiş (T): Tx: Primer şişi qiymətləndirmək olmur.T0: Primer şişin əlamətləri yoxdur.         Tis: Karsinoma in situ.  T1:Şiş pankreas ilə məhdudlaşır və ən böyük diametri ≤2 smdir.T2: Şiş pankreas ilə məhdudlaşır və ən böyük diametri ≥2 sm-dir. T3: Şiş bütün pankreasa yayılmışdır, lakin çölyak oxu və yuxarı çöz arteriyasının invaziyası aşkar edilmir.T4: Çölyak oxu və yuxarı çöz arteriyasının invaziyası aşkar edilir (qeyri-rezektabel şiş). Regional limfa düyünləri (N):      Nx:Regional limfa düyünlərini qiymət-ləndirmək olmur.N0: Regional limfa düyünləri metastaz vermir.      N1: Regional limfa düyünləri metastaz verir.pN1a: Sadəcə bir regional LDM var.pN1b: Bir çox regional limfa düyünün metastazı var. Distant (uzaq) metastaz   (M):          Mx: Uzaq metastazların möv cudluğunu qiymətləndirmək mümkün deyildir.M0:Uzaq metastaz yoxdur.M1: Uzaq metastaz vardır.

Cədvəl  № 1.

Xəstələrə aid preoperativ hematoloji və laborator parametrlərin təxmini və  orta dəyərləri

NLF: Netrofil/Limfosit nisbəti;  TLF: Trombosit/Limfosit nisbəti

1-ci və 3-cü cədvəllərdə xəstələrin yaşı, şişin ölçüsü, metastatik və ümumi limfa düyünlərinin sayı ilə preoperativ hematoloji zərdab parametrlərinin təxmini və orta dəyərləri verilmişdir. Bütün xəstələr üçün 1, 3 və 5 illik yaşama faizi müvafiq olaraq 56,5%, 18,9% və 4,7% olmuşdur. Ümumilikdə, 118 xəstənin 21-i (17.7%) 24 ay yaşamışdır. Bütün xəstələr üçün orta yaşama müddəti 20.4 ay hesablanmışdır. Xəstələrin preoperativ hematoloji zərdab parametrlərinə görə 1, 3 və 5 illik yaşama faizləri 2-ci cədvəldə verilmişdir. Xəstələrin preoperativ hematoloji serum parametrlərindən neytrofil, limfosit, NLF və TLF parametrlərinə aid minimum dəyərləri üçün median məlumatları əldə olunduğu halda, CA19-9 üçün minimum dəyəri üçün rutində istifadə edilən 39 U/ml dəyəri əldə edilmişdir. Parametrlərin orta dəyərləri preoperativ zərdab parametrləri üçün minimum dəyərlər kimi istifadə edilmişdir. Beləliklə, limfositlərinin sayı 1,8 x 10⁶/mL və bundan yuxarı olan xəstələrin yaşama müddəti limfositlərinin sayı aşağı olan xəstələrinkindən statistik olaraq yüksək olmuşdur (P = 0.031).

NLF nisbəti 3-dən az olan xəstələrin yaşama müddəti NLF nisbəti 3 və daha çox olan xəstələrə görə statistik olaraq olduqca yüksək hesablanmışdır (P=0.001). Eynilə, TLF nisbəti 140 və daha çox olan xəstələrin yaşama müddəti TLF nisbəti 140-dan az olan xəstələrə görə statistik olaraq olduqca aşağı hesablanmışdır (P=0.006). Digər hematoloji serum parametrləri arasında statistik bir fərq yoxdur (cəd. 3). Pis differensasiya edilmiş şişi, perinevral invaziyası və LDM olan xəstələrin yaşama müddəti yaxşı differensasiya edilmiş şişi olan, Pİ və LDM olmayan xəstələrə görə statistik olaraq aşağıdır (ardıcıl olaraq p=0.012, p=0.016 və p=0.019). Rezeksiyadan sonra cərrahi imkanları müsbət (R1) olan xəstələrin yaşama müddəti cərrahi imkanları mənfi (R0) olan xəstələrə görə statistik olaraq aşağıdır (p=0.017).

 

Cədvəl № 2.

Preoperativ hematoloji parametrlərinə görə xəstələrin 1, 3 və 5 illik yaşama müddətinin faizləri və orta yaşama müddəti

 

NLF nisbəti 3 və yuxarı olan xəstələr ilə müqayisədə daha çox yaşadığı müşahidə edilmişdir (p = 0.001).   TLF nisbəti 140 və yuxarı olan xəstələr TLF nibəti 140-dan az olan xəstələr ilə müqayisədə daha az yaşamışdır (p=0.006). Limfositlərinin sayı 1,8x10⁶/ml-dən az olan xəstələr limfositlərinin sayı 1,8x10⁶/ml və çox olan xəstələrə nisbətən az yaşamışdır (p=0.031). Yaş, cins, şişin lokalizasiyası, limfavaskulyar invaziya, vaskulyar rezeksiya, T mərhələsi, Ca19-9 səviyyəsi, netrofil və trombositlərin sayı kimi amillərə görə xəstələrin yaşama müddəti uyğundur.     Tək variantlı analizin nəticələrinə görə 4 histopatoloji və 3 preoperativ zərdab parametr yaşama müddətinin azalmasına səbəb olan proqnostik dəyərlər kimi müəyyənləşdirildi.

Zəif differensasiya dərəcəsi, perinevral invaziya, limfa düyünlərinin metastaz verməsi, cərrahi məhdudiyyətlərin pozitivliyi, yüksək NLF (≥3), aşağı TLF (<140) və limfosit sayının  az olması (<1.8) proqnozun azalması ilə əlaqədardır (cəd.1). Çox variantlı analizin nəticələri göstərdi ki, yaxşı olmayan diferensiasiya səviyyəsi, şiş diametrinin ≥ 2 sm olması, rezeksiyadan sonra cərrahi sərhədin pozitivliyi (R1), yüksək NLF (≥3) və TLF (<140) proqnozun pis olması üçün müstəqil risk faktoru idi . Şiş ətrafında netrofil infiltrasiyasının çoxluğu və limfosit infiltrasiyasının azlığı xoş olmayan proqnoz ilə əlaqələndirilir.

Beləliklə,  preoperativ zərdab hematoloji parametrlərdən NLF-nin və TLF-nin artması pankreas duktal adenokarsinomaya görə rezeksiya edilən xəstələrdə yaşama müddətinin azalması ilə əlaqəlidir. Müstəqil proqnostik bir parametr hesab olunan CA19-9 ilə yaşama müddəti arasındakı əlaqə əhəmiyyət kəsb etmir. Pankreas duktal

Cədvəl  № 3.

Pankreatik duktal adenokarsinomaya görə əməliyyat edilən xəstələrin yaşama müddətlərinə təsir edən proqnostik amillərin təkvariantlı analiz nəticələri

          adenokarsioma səbəbilə rezeksiya edilən xəstələrdə preoperativ NLF və TLF dəyərləri xəstəliyin proqnozunun təyinində istifadəsi sadə olan və asan tətbiq edilən

parametrlər kimi qiymətləndirilməlidir.Bunların etibarlı parametrlər kimi istifadə edilməsi üçün perspektivli və xəstə sayının daha da çox olmasına  ehtiyac duyulur.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1. Chung H.W., Lim J.B. Clinical significance of elevated serum soluble CD40 ligand levels as a diagnostic and prognostic tumor marker for pancreatic ductal adenocarcinoma. //Journal of translational medicine. 2014,vol.12,p.102.

2. Hainaut P., Plymoth A. Targeting the hallmarks of cancer: towards a rational appro ach to next-generation cancer therapy// Current opinion in oncology. 2013, vol. 25, №1, p.50-51.

3. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation//Cell. 2011,vol.144,№5,p.646-674.

4. Li M.X., Liu X.M., Zhang X.F.,  et al. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis// International journal of cancer. 2014,p.134.

5. Moon H.J., An J.Y., Heo J.S., et al. Predicting survival after surgical resection for pancreatic ductal adenocarcinoma//Pancreas. 2006,vol.32,№1,37-43.

6.Parkin D.M, Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002// CA Cancer J Clin. 2005,vol.55,№2,p.74-108.

7. Sarmiento J.M, Nagomey D.M., Sarr M.G., et al. Periampullary cancers: are there differences? //The Surgical clinics of North America. 2001,vol.81,№3,p.543-555.

8. Sharp K.W. Schwartz's Principles of Surgery, 9th Edition. McGraw-Hill Profes sional, New York (2009)//The American Journal of Surgery. 2011, vol.201, №2,p.272.

9. Szkandera J., Stotz M., Absenger G., et al. Validation of C-reactive protein levels as a prognostic indicator for survival in a large cohort of pancreatic cancer patients// British journal of cancer. 2014,vol.110,№1,p.183-188.

10. Wei Y., Jiang Y.Z., Qian W.H. Prognostic role of NLR in urinary cancers: a meta-  analysis// PloS one. 2014;9№3,p.e92079.