SAĞLAMLIQ

TƏRKİBİNDƏ PİPERİDİN FRAQMENTİ OLAN YENİ DİTİOKARBAMAT TÖRƏMƏLƏRİNİN SİNTEZİ VƏ BİOLOJİ FƏALLIĞININ ÖYRƏNİLMƏSİ

28-12-2019

Açar sözlər: ditiyokarbamatlar, antifunqal, 4-piperidinanilin

Ключевые слова: дитиокарбаматы, противогрибковый, 4-пиперидин анилин

Keywords: dithiocarbamates, antifungal, 4-piperidineaniline.

Müasir göbələk əleyhinə dərman vasitələri təbii və kimyəvi sintezin məhsullarıdır. Lakin, bu preparatların çoxlu əlavə təsirləri vardir. Bu baxımdan antifunqal təsirə malik yeni maddələrin axtarışına və sintez edilməsinə tələbat böyükdür.

Bizim tədqiqatlar göstərildiyi kimi ditiokarbamatlar göbələk əleyhinə təsirə malik perspektiv maddələrdəndir [1].

Yeni maddələrin sintezinin və tədqiqinin aktuallığını nəzərə alaraq kükürdün donor olduğu bismutun(III) ditiokarbamat törəmələri ilə liqand kompleksləri sintez edilmişdir. Sintez edilmiş birləşmələrin antimikrob fəallıqlarının skrininqi həyata keçirilmişdir. İn vitro sinaqlar zamanı sintez edilmiş birləşmələr qram müsbət bakteriyalardan Staphylococcus aureus (ATCC 9144) və Bacillus subtilis (ATCC 6051) ştamlarına qarşı, qram mənfi bakteriyalardan Escherichia coli (ATCC 9637) və Pseudomonas aeruginosa (ATCC 25619) ştamlarına qarşı fəal olmuşdur [2].

Dünyada antimikrob fəallığa malik maddələrin axtarılması bir çox istiqamətlərdə davam etdirilir. Bu baxımdan Stibiumun morfolin-4-ditiokarbamat törəmələri sintez edilməsi əyani sübutdur. Sintez edilmiş birləşmələrin strukturları identifikasiya edilmişdir. Bu birləşmələrdən bəzilərinin in vitro testlərdə Aspergillus niger və Trichoderma ressie ştamlarına qarşı fəallıqları qeydə alınmışdır [3].

Mövcud azol törəmələrinə (flükonazol və ketokonazol) qarşı rezistentliyin artması göbələk infeksiyalarının daha geniş problemə çevrilməsinə səbəb olur. Bu səbəblə əlaqədar olaraq, tərkibində piridin halqası olan ditiokarbamat və rodaninin törəmələri sintez edilmişdir. Sintez edilmiş törəmələrin bəziləri amfotersin-B preparatına qarşı rezistent olan Candida albicans ştamına qarşı flükonazoldan daha güclü fəallıq nümayiş etdirmişdir [4].

İnvaziv göbələk infeksiyası hallarının artması və triazol antifungal dərmanlara qarşı rezistentliyin artması səbəbiylə əvəz edilmiş triazol-piperidin yan zəncirləri olan bir sıra yeni antifungal triazol törəmələri sintez edilmişdir. Hədəf birləşmələrinin əksəriyyəti, klinik cəhətdən əhəmiyyətli bir sıra göbələk patogenlərinə qarşı yaxşı inhibəedici təsir göstərmişdir. Molekulyar dokinq tədqiqatları hədəf birləşmələrinin fəallığını CACYP51 ilə hidrofobik və Van der Vaals qarşılıqlı təsirlərinə əsaslan-dığını müəyyən etmişdir. [5].

Piperidin halqası da tibbə məlum bir çox preparatların tərkibində olan təsiredici maddələrin strukturunun əsas hissəsidir. Hal-hazırda, bu fraqmentdən istifadə edərək bir çox bioloji fəallığa malik maddələr sintez edilməkdədir. Nümunə olaraq, piperidinin 1,2,3-triazolla sintez edilmiş törəmələrini göstərmək olar. Sintez edilmiş törəmələrin antifunqal fəallığı in vitro testlərlə yoxlanılmışdır. Standart preparat olaraq mikonazoldan istifadə edilmişdir. Bu birləşmələrin bəziləri Cryptococcus neoformans ştamına qarşı mikonazolla eyni təsir göstərmişdir [6].

Tərkibində piperidin halqası olan tiazolidinon törəmələri sintez edilmiş və bu birləşmələrin in vitro testlərdə antifunqal fəallığı tədqiq edilmişdir [7].

Strukturunda piperidin, 1,2,3-triazol və tieno piridin halqaları olan birləşmələr sintez edilmişdir. Sintez edilmiş birləşmələrdən strukturunda p-xlorobenzoil, metan sulfonil və p-metilbenzen sulfonil fraqmenti olan birləşmələr Cryptococcus neoformans ştamına qarşı həssaslıq göstərmişdir [8].

İşin məqsədi: tərkibində piperidin fraqmenti olan yeni ditiokarbamat törəmələrinin sintezi və alınmış birləşmələrin bioloji fəallığının tədqiqidir.

Material və metodlar.Maddələrin ərimə temperaturu Electrothermal 9100 rəqəmsal cihaz vasitəsi ilə təyin edilmişdir. Nazik təbəqəli xromatoqrafiya üçün sorbent silikagel (Merck 60 F254), həlledici sistem kimi petroleyn efiri və etilasetat (3:1) müəyyən nisbətdə həll edilərək istifadə edilmişdir.

İQ spektrlər Shimadzu 8400 FTİR spektrometrində çəkilmişdir.

Maddələrin ¹H NMR spektrləri Bruker 500MHz UltraShield NMR cihazı vasitəsi ilə çəkilmişdir. Həlledici kimi DMSO-d₆ məhlulu, daxili standart kimi TMS-tetrametilsilan istifadə edilmişdir.

Alınmış maddələrin kütlə spektrləri Agilent 1100 Series LC/MSD Trap VL&SL cihazı vasitəsi ilə çəkilmişdir.

Element analizi (C, H, N və S) Perkin Elmer analizatoru vasitəsi ilə həyata keçirilmişdir.

Müzakirə və nəticələr.Quruluşunda ditiokarbamat və piperidin fraqmentləri olan birləşmələrin sintezi 3 mərhələdə aparılmışdır: 1) 4-piperidin anilinin xlorasetil xloridlə asetilləşməsi, 2) 4-metil 4-benzil piperazin ditiokarbamat natrium,  4-benzil piperazin ditiokarbamat natrium, 4-metoksi 4-benzil piperazin ditiokarbamat natrium duzlarının alınması [9], 3) 4-piperidin anilinin asetilləşmə məhsulunun alınmış ditiokarbamat duzları ilə reaksiyasından əsas maddələrin alınması. Reaksiyanın gedişatı 1 saylı sxemdə göstərilmişdir. 2-okso-2-((4-(piperidin-1-il) fenil) amino) etil) 4-(4-metilbenzil)piperazin-1-karboditioat (E1)

İQ (KBr v_max cm^-1): 3288 (N-H), 2933-2848 (Alifatik C-H), 1666 (C=O), 1512-1417 (C=N və C=C), 806 (1,4-əvəzlənmiş benzol halqası). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,60-4.23 (25H, m, Alifatik protonlar), 6,86 (2H, d, Aromatik protonlar, J=9.07 Hz), 7.15 (2H, d, Aromatik protonlar, J=7.93 Hz), 7.21 (2H, d, Aromatik protonlar, J=7.91 Hz), 7.39 (2H, d, Aromatik protonlar, J=9.02 Hz), 10,01 (H, s, NH) (Şəkil 1). MS (m/z): 483 (M⁺). Ərimə temperaturu: 151-153°C, Çıxım: 64%. Element analizi C₂₆H₃₄N₄OS₂: hesablanmışdır: C, 64,69; H, 7,10; N, 11,61; O, 3,31; S, 13,29, tapılmışdır: C, 63,2; H, 6,98; N, 11,13; O, 3,24; S, 12,99.

                                               

Sxem 1. 2-((4-(piperidin-1-il) fenil) amino)-2-oksoetil 4-piperazin-1-karboditioat törəmələrinin alınması reaksiyası.

Şəkil 1. 2-okso-2-((4-(piperidin-1-il) fenil) amino) etil) 4-(4-metilbenzil)piperazin-1-karboditioat maddəsinin NMR spektri

 

2-okso-2-((4-(piperidin-1-il) fenil) amino) etil) 4-benzilpiperazin-1-karboditioat (E2)

İQ (KBr v_max cm^-1): 3277 (N-H), 2933-2808 (Alifatik C-H), 1658 (C=O), 1529-1429 (C=N və C=C), 856 (1,4-əvəzlənmiş benzol halqası) (Şəkil 2). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,51-4.63 (22H, m, Alifatik protonlar), 6,86 (2H, d, Aromatik protonlar, J=8.92 Hz), 7.27 (5H, m, Aromatik protonlar), 7.39 (2H, d, Aromatik protonlar, J=8.11 Hz), 10,01 (H, s, NH). MS (m/z): 468 (M⁺). Ərimə temperaturu: 188-190°C, Çıxım: 64%. Element analizi C₂₅H₃₂N₄OS₂: hesablanmışdır: C, 64,07; H, 6,88; N, 11,95; O, 3,41; S, 13,68 tapılmışdır: C, 63,95; H, 6,76; N, 11,84; O, 3,21; S, 13,46.

 

Şəkil 2.2-okso-2-((4-(piperidin-1-il) fenil) amino) etil) 4-benzilpiperazin-1-karboditioat maddəsinin infraqırmızı spektri

 

Diaqram 1.2-okso-2-((4-(piperidin-1-il) fenil) amino) etil) 4-benzilpiperazin-1-karboditioat maddəsinin Candida ştamlarına qarşı fəallığı.

 

Bioloji fəallığı

Sintez edilmiş birləşmələrin bioloji fəallıqları in vitro test vasitəsilə məlum üsulla yoxlanılmışdır [9]. Hər maddə üçün 11 durulaşma hazırlanmışdır. 11 durulaşmanın Candida ştamlarına inhibəetmə faizləri hesablanmış və diaqramlar tərtib edilmişdir (Diaqram 1) 2-okso-2-((4-(piperidin-1-il) fenil) amino) etil) 4-benzilpiperazin-1-karboditioat maddəsinin Candida parapsilosisə qarşı standart maddə flükonazol ilə eyni fəallığa malik olması müəyyən edilmişdir .

Nəticələr.

1.Tərkibində piperidin fraqmenti olan ditiokarbamat törəmələri sintez edilmiş, alınmış maddələrin quruluşları element analizi, İQ-, NMR- və MS- spektroskopiyanın köməyi ilə müəyyən edilmişdir.
2.Sintez edilmiş birləşmələrin bioloji fəallığı tədqiq edilmişdir. 2-okso-2-((4-(piperidin-1-il) fenil) amino) etil) 4-benzilpiperazin-1-karboditioat maddəsinin antifunqal fəallığa malik olması müəyyən edilmişdir.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Süleymanov T.A., Yusuf Özkay, Şükürov Ç.Y. 2-((4-morfolinfenil)amin)-2-oksoetil piperazin-1- karboditioat törəmələrinin sintezi və antimikrob fəallığı // Azərbaycan Əczaçılıq və Farmakoterapiya Jurnalı, 2015, №1, səh.11-16.
2.Chauhan H.P.S., Bakshi A., Bhatiya S. Synthetic, spectral as well asin vitro antimicrobial studies on some bismuth(III) bis(N,N dialkyldithiocarbamato) alkylenedithiophosphates // Applied Organometallic. Chemistry, 2010, №24, p. 317–325
3.Chauhan H.P.S., Carpenter J., Joshi S. Mixed bis(morpholine-4-dithiocarbamato-S,S′) antimony(III) complexes: synthesis, characterization and biological studies // Applied Organometallic. Chemistry, 2014, №28, p. 605–613
4.Chauhan K., Sharma M., Singh P., et al. Discovery of a new class of dithiocarbamates and rhodanine scaffolds as potent antifungal agents: synthesis, biology and molecular docking // Med. Chem. Commun., 2012, №3, p. 1104–1110
5.Zhigan J., Julin G., Chen W., et al. Design, synthesis and antifungal activity of novel triazole derivatives containing substituted 1,2,3-triazole-piperdine side chains // European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 82, pp. 490-497
6.Sangshetti J.N., Shinde D.B. Synthesis of some novel 3-(1-(1-substituted piperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl) 5-substituted phenyl-1,2,4-oxadiazoles as antifungal agents // European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, №46, p. 1040-1044
7.Kunzler A., Neuenfeldt P.D., Neves das A.M., et al. Synthesis, antifungal and cytotoxic activities of 2-aryl-3-((piperidin-1-yl)ethyl)thiazolidinones // European Journal of Medicinal Chemistry, 2013,  №64, p. 74-80
8.Darandale S.N., Mulla N.A., Pansare D.N., et al. A novel amalgamation of 1,2,3-triazoles, piperidines and thieno pyridine rings and evaluation of their antifungal activity // European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, №65, p. 527-532
9.Süleymanov T.A., Yusuf Özkay, Şükürov Ç.Y. 4-benzilpiperazin-1-ditiokarbamat törəmələrinin sintezi və bioloji fəallığı // Azərbaycan Əczaçılıq və Farmakoterapiya Jurnalı, 2014, №2, səh.10-14