SAĞLAMLIQ

MİOKARD İNFARKTINDAN SONRA VƏ STENT QOYULMUŞ STENOKARDİYASI OLAN XƏSTƏLƏRDƏ İMMUN STATUS VƏ İLTİHABIN KLİNİKİ ƏHƏMİYYƏTİ

04-04-2016

 Müasir təbabətin inkişafina, yüksək elmi və praktik nailiyyətlərin əldə olunması və tibb sahəsində hər gün yenilənən dinamik yüksəlişin olmasına baxmayaraq ürək-damar xəstəlikləri, xüsusilə də ürəyin işemik xəstəliyinin əhali arasında geniş yayilması və onun müxtəlif fəsadlar törətməsi hələ də problemli sahə kimi qalmaqdadır.
       Aparılmış çalışmalarda kardiovaskulyar  xəstəliklərdən ölüm faizinin 1990 və 2020-ci illər arasinda 28,9%-dən 36.3%-ə yüksələcəyi göstərilmişdir (1).
       Miokard infarkti (Mİ) ürək qan damar sisteminin xəstəlikləri arasında ən geniş yayılmış xəstəlikdir və son 10- 20 ildə xeyli artmışdır. Eyni zamanda xəstəliyin cavan yaşlarda da təsadüf olunması onu bir nömrəli sosial problem etmişdir. Bu xəstəlikdən əlil olanların və ölənlərin sayı xeyli yüksək olur və təxminən 15 -30% təşkil edir. Xolesterinin səviyyəsi yüksək olub  yaşı 65-dən yuxarı olan xəstələrin 82 %-də ölüm səbəbi bilavasitə ürəyin işemik xəstəliyidir(UİX). Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatının (ÜST) məlumatına əsasən 35- 44 yaş arasında infarktdan ölənlərin sayı artaraq 60%-ə çatmışdır (2).
       Mİ ağırlaşmalarsız və ya ağırlaşmalarla gedə bilər. Xəstəliyin ağırlaşmaları ən çox kəskin dövrdə-10günə qədər, nisbətən az –yarimkəskin dövrdə və hətta çapıqlaşma dövrlərində də gedə bilər. Kəskin və yarimkəskin dövrdə baş vermiş ağırlaşmalar erkən ağırlaşmalar, çapıqlaşma və skleroz dövründə baş verən ağırlaşmalar isə gecikmiş ağirlaşmalar adlanir. Mİ-nın ən təhlükəli ağırlaşması olan kardiogen şok (KŞ) və ya kəskin ürək catışmazliği (KÜÇ) xəstəliyin ən kəskin dövründə və ilk günlərində 60 faiz,1-8-ci günlərində isə 80%-ə çatır (3). Mİ-dən sonra erkən stenokardiya 48 saat - 14 gün müddət ərzində özünü göstərir və kliniki gedişi qeyri stabil stenokardiyaya uyğundur. Birinci ilin sonunda miokard infakrtının residivləşməsi 50%, letalliq göstəricisi isə 17% təşkil edir. Residivləşən miokard infarktının klinikası onunla xarakterizə olunur ki, stenokardiya ağrıları xəstənin vəziyyətinin nisbətən qənaətbəxş olduğu zaman baş verir. Miokard infarktının residivi stasionar müalicənin istənilən dövründə baş verə bilər. Residivləşən miokard infarktı zamanı EKQ-də və qanın ferment aktivliyində baş verən dəyişikliklər diaqnostik əhəmiyyət kəsb edir.
      Qeyri stabil stenokardiya daha çox əvvəllər Mİ keçirənlərdə, stenokardiyası olanlarda, daha öncə revaskulyarizasiya keçirənlərdə və ürəkdən kənar damar xəstəliyi olanlarda müşahidə edilir.
      Stend qoyulduqdan sonra koronar damarlarda restenozun əmələgəlmə ehtimalı yüksək olmasa da, infarktdan sonra stenokardiyanın inkişaf etməsi önəmli bir klinik problem olmaqda davam edir. Restenoz, damarlarin açilmasına yönəlmiş müalicəyə baxmayaraq hüceyrə bölünməsi nəticəsində təkrar daralmanın yaranmasıdır. Aorta koronar şuntlama (AKŞ) əməliyyatından sonra təkrar daralma faizi ilk beş il ücün 25 %,10 il içində isə 50 %-dən yüksəkdir. Aparılan ikinci cərrahi müdaxilədə isə ölüm riski birinciylə müqayisədə 2-3 dəfə coxdur. Restenozun göstəriciləri və səbəblərlə yanaşı gedən xəstəliklərlə bağli (şəkərli diabet,arterial hipertenziya), müdaxilə ilə bağlı (stentin uzunluğunun-20mm dən çox olması və sayının çox olması) və stentin qoyulduğu sahə ilə bağlı (yüksək dərəcəli restenoz, kiçik kalibrli damar,sol ön enən arteriya) ola bilərlər.
      İlk 6 ay müddətində stent qoyulmuş sahədə təkrar daralma-restenoz əmələ gəlmə ehtimalı dərmansız stentlərdə 20-40 %, dərmanlı stentlərdə isə 5-10 % təşkil edir. Lakin bu faiz damarın vəziyyətindən və risk faktorlarından asılı olaraq dəyişə bilər. Təkrar daralma ən çox stent qoyulduqdan 3- 6 ay sonra rast gəlinir. 6 aydan sonra eyni bölgədə təkrar daralma ehtimalı nisbətən az hallarda rastlanır.
      Revaskulyarizasiya keçmiş və qeyri stabil stenokardiyasi (QSS) olan xəstələrdə hs-CRP səviyyəsi 5mg l-dən yüksək olduqda koronar kəskinləşmə riski daha yüksək görülmüşdür. Bunu izləyən bir çox çalışma kəskin koronar sindromlu xəstələrin qanında CRP səviyyəsini həm erkən, həm də gecikmiş proqnostik önəmi olduğunu dəstəkləmişdir.
      Lindahl və həmmüəlliflər dörd ilə yaxın olan bir  çalışmada CRP  dəyəri  2-10mg l olan xəstələrdə kardiovaskulyar səbəbdən ölüm faizi 7-8% -kən, CRP dəyəri 10MgL dən çox olan xəstələrdə bu rəqəmin 16 %-dən çox olduğunu göstərmişdir.
İlk dəfə kəskin koronar sindromla müraciət edən xəstələrdə bir çox çalışmalarda restenozun yüksək dərəcədə intimal proliferasiyaya bağlı olduğu göstərilmişdir. Bir çalışmada stent yerləşdirilmədən öncə enoksiparinin selektiv istifadə olunması restenozu azaltmışdır. Digər bir çalışmada isə ateroektomiyadan sonra stentin taxılmasi restenozun rastgəlmə faizini azaltmışdır. Restenozun qarşısını almaq ücün düz əzələ hüceyrəsinin proliferasiyasını blokada edən bir çox dərmanların istifadəsi məqsədyönlü olmamışdır. Probukal antilipid və antioksidant olaraq hdl səviyyəsini azaltması və QT intervalını uzatdığı ücün məqsədəuyğun görülməsə də bu dərmanın restenozu azaltdığına dair bir çox çalışma vardır (4). Silastazolun isə diabetiklərdə nisbətən təsirli olduğu göstərilmişdir. Amlodipin də plasebodan üstün görülməmişdir. Bir çalışmada isə yüksək dozada atorvastatin istifadə olunmasının aterosklerotik piləyin proqresiyasının qarşısını aldığı göstərilmişdir. Digər bir klinik calışmada isə provostatinin angioplastika olan xəstələrdə 2 illik istifadəsi angioqrafik olaraq bu qrupda stenozun 12 %-dən daha az olduğunu göstərmişdir (5).
       Son zamanlarda Mİ-dan sonra stekardiyasi olan və stent qoyulduqdan sonra restenozu olan xəstələrdə bu prosesin qarşısını almaq ücün istifadə olunan antikauqulyant və antitrombosit dərmanların verilməsi restenozu önləməkdə mühüm əhəmiyyət kəsb etməməsi maraq doğurur və bu da restenozun digər bir mexanizmlə əlaqəli olduğunu düşündürür (6). Toplanmış ədəbiyyat məlumatları da təsdiq edir ki, koronar damarlarda təkrar stenozun inkişafı ilə immun status və iltihab markerləri arasında əlaqə mövcuddur.
       Son zamanlarda aterosklerozun etiologiyasında xroniki infeksiyaların (xlamidiya,herpes,sitomeqalovirus) və immunitetin aktivliyinin də mühüm rol oynadiği diqqət mərkəzindədir. Həqiqətən bir çox araşdırmaların nəticəsinə görə stent qoyulduqdan sonra leykosit aktivliyinin və CRP- nin restenoz qrupunda daha çox rast gəldiyi göstərilmişdir. Bu da xəstəliyin klinik gedişatının daha da proqqressivləşməsi və ölüm göstəricilərinin artımı ilə korrelyasiya olunur. QST çox zaman miokard infarktı ilə nəticələnən və ciddi müalicə tələb edən kəskin koronar sindromun (KKS) klinik variantıdır. Restenozun müəyyən dərmanlarla (klopidoqrel, aspirin, kumarin) önlənməsi çalışmalarda o qədər də özünu doğrultmamışdır. Heparin və urokinazanin selektiv olaraq arteriya divarına verilməsi də restenoz əmələ gəlmə riskini azaltmamışdır (7). Koronar angioplasty-kadan 3-6 ay sonra xəstələrin bir qismində yenidən koronar darlığın əmələ gəlməsi önəmli bir klinik problem olmaqda davam edir. Burada klinik baxımdan restenozun patofizioloji önlənməsi və müalicəsində yeni araşdırılmaların vacibliyi nəzərdə tutulmalıdır.
       Aparilan epidemioloji çalışmalar siqaret cəkmə,xolesterinin yüksək olması,arterial hipertenziya,şəkərli diabet kimi risk faktorlarının aterosklerozun inkişafında önəmli rolunu ortaya qoymuşdur.Uzun illər boyunca ateroskleroz- damar divarında passiv bir lipid depolanması olduğu və zaman keçdikcə bu qranulomanın artaraq damar divarını tamamən tıxaması kimi anlaşılmışdı.Lakin qalınlaşan hissənin tərkibinə baxdıqda vaskulyar endotel hüceyrələri ,saya əzələ hüceyrələrı, bağ aparatı ve lipid depolanması ilə yanaşı burada iltihab ve immun hüceyrələrin də olduğu görünür.Günümuzdəki məlumatlara görə ateroskleroz polietioloji,xroniki proqressivləşən ve hər mərhələsində xroniki iltihabın böyük rol oynadığı bir xəstəlik kimi başa düşülür (8).
       Aparılmış çalışmalarda kəskin koronar sindromun patogenezinde iltihabın da rolu olduğu düşünülməkdədir.Son çalışmalar Rossun hipotezinin davamı olaraq endotel disfunksyanın(ED) aterosklerozun inkisafında əsas rol oynadığını göstərmişdir. Koronar xəstliklərin əsasını patofizioloji baximdan endotelinin zədələnməsi ve disfunksyası təşkil edir .Endotel mənşəli Nitrit Oksid- NO -nun sintezi zədələnmiş damar bölgəsində azalır. NO trombositlərin ve leykositlərin damar divarına çökməsinə,vazokonstriksiyaya və düz əzələ hüceyrələrinin proliferasiyasına mane olur.Beləliklə, damar endoteliyasında NO-un azalması trombositlərin aqreqasiyası ve adgeziyasının kəskin artmağına səbəb olur (9).
       Damar divarının iç təbəqəsini örtən hüceyrələrin iltihablanması kimi hallarda damar endotelisi zədələnir. Bu endotel disfunksyanın yarandığı sahəyə görə Mİ və ST seqmentində yerdəyişmə kimi vəziyyətlərin ortaya çıxmasına səbəb olur.
       Endotel disfunksya ilə əlaqəli olan vazodilatasiyanın pozulması damar trombositar hemostazin aktivləşməsi və damar divarının xronik iltihabı aterogenez prosesinin kəskin sürətlənməsinə səbəb olur. Qanda bu proseslərin markerləri olan Villibrand faktorunun, CRP–nin, iltihabönü sitokinlərinin, adgeziyanin həllolan molekullarının səviyyələrinin artması baş verir. ED artması damar divarının iltihabını daha da dərinləşdirir ve bu da xəstələrdə letallıq göstəricisinin artımı ilə müşahidə olunur (9). Burada əsas rol oynayan hüceyrələr endotelyal,iltihabi ve düz əzələ hüceyrələridir İnreleykin -1(İL- 1),Tumor nekroz faktor(TNF- alfa), C reaktiv zülal (CRP)  kimi sitokinlər endoteliyaya daha çox leykosit çökməsinə səbəb olurlar. Müxtəlif faktorların təsirindən toxuma makrofaqlarından interleykin-1 ve TNF kimi sitokinlər sintez  olunurlar.Bunlar da fibroblast ve endotel hüceyrələrinə təsir edərək bu hüceyrələrdən ikincili sitokinlərdən olan İL-8 in sintezinə səbəb olurlar (10). İL-8 isə neytrofil və monositləri zədələnmiş sahəyə yönəldir. Beləliklə, İL-1,TNF-alfa endotel hüceyrə-lərdə leykositlərin adgeziyasına köməkci olan molekulların sintezinə başlayırlar. Bu da leykositlərin hərəkət sürətini azaldaraq endoteliyadan keçmələrini artırır.Bununla yanaşı İL-1,TNF ve İL-6 iştirakı ilə hepatositlərə təsir edilərək kəskin faza proteinlerinin sintezinə təkan verilir (11). Bundan başqa proiltihabi sitokinler həm də matriksin degradasiyası ve apaptoza da yol acırlar.
       Koronar arteryalarda ateroskerotik piləkdə olan xroniki iltihabın bəzi faktorların təsiri nəticəsində iltihabi hüceyrələrindən litik enzimlər açığa çıxır və pilək çatlamasına yol açır.Bu da klinik olaraq QSS ve ya Q dişsiz Mİ-na səbəb ola bilər (12). Kəskin iltihabın ilk mərhələsi leykositlərin endotel hüceyrələrinə yapişmasıdı.KKS ve Mİ riski ilə artmış neytrofil sayının arasında da əlaqə olduğu göstərilmişdi.
       Berk ve həmmüəlliflər qeyri  stabil stenokardiyalı xəstələrdə kontrol qrupu ilə müqayisədə CRP- nin daha yüksək olduğunu sübut etdilər. Başqa bir çalışmada ise Liuzzo ve həmmüəlliflər kəskin koronar sindromlu ve miokard infarktlı xəstələrin çoxunda CRP ve Serum Amiloid-a miqdarının nəzərəçarpacaq dərəcədə yüksək olduğunu və bu xəstələrdə proqnozun arzuolunmaz olduğunu göstərdilər (13).
       CRP ve fibrinogenin kəskin faza proteini  olmağına baxmayaraq müxtəlif yollardan sintez edilməkdədir. Fibrinogen interleykin-6 təsiri ilə qaraciyərdən sintez olunan haptoqlobulin, hemopeksin kimi kəskin faza proteinidir.İL-1 isə qaraciyərdə CRP və Serum Amiloid A kimi akut faza proteinlərinin sintezinə səbəb olur. CRP miqdarının QSS olan xəstələrdə nəzərəçarpacaq dərəcədə yüksək olmasi KKS-in patofiziologiyasında iltihabın rolunun da əhəmiyyətli olduğunu düşün-dürməkdədir (14).
       Fibrinogenin miqdarının yüksək olması koronar angioplastikadan sonra restenozun inkişafında trombositlərə ve trombozisə təsir etdiyi bilinməktədir. Bir cox klinik çalışmada sübut olunmuşdur ki, fibrinolitik sistem ve koagulyasiya proteinləri ilə restenoz arasında əlaqə mövcuddur ve plazma fibrinogeninin kəskin koronar sindrom ücün bir risk faktorudur.Digər bir kliniki çalişmada isə revaskulyarizasiyadan  sonra fibrinogenin yüksək səviyyəsi ilə restenoz arasında yüksək əlaqə olduğu göstərilmişdir (15).
      Ridker ve həmmüəlliflər 939 qadini Ldl-k və CRP miqdarIna görə miokard infarktı,revaskulyarizasiya ve kardiovaskulyar səbəbdən ölüm səbəbini 8 il izlemiş və CRP- nin Ldl-k lə müqayisədə kardiovaskulyar ağırlaşmalar ücün daha çox proqnostik parametr olduğunu bildirmişlər (16).
       Oksidləşmiş Ldl kimi iltihabönu risk faktorlari ilkin proiltihabi sitokin adlandirilan interleykin-1 ve TNF alfa–nı aktivləşdirirlər (17). Bunlar da fibroblast ve endotel hüceyrələrə təsir edərək bu hüceyrələrdən ikincili sitokinlerin sintezinə səbəb olurlar.Ikincili sitokinlerden İL-8, neytrofil ve monositləri zədələnmiş saheye yönəldir.Beləliklə İL-1, TNF-alfa ve İL-6 endotel hüceyrələrində leykositlerin adgezi-yasina köməkçi molekullarin sintezinə təkan verir. Həmçinin birincili proiltihabi sitokinlər, interleykin 6- nı aktivləşdirərək qaraciyərdən CRP və Serum amiloid (CA) protein kimi kəskin faza proteinlərinin sintezinə səbəb olurlar (18). CRP orqanizmdə iltihabın olduğunu təsdiq edən bir göstəricidir.CRP qaraciyər tərəfindən sintez edilir ve iltihab başladıqdan bir neçə saat sonra qanda yüksəlməyə başlayır. Qandakı miqdarı 24-48 saatda yüksəlir (19).
       Bəzi faktorların təsiri nəticəsində  koronar arteriyalarda aterosklerotik piləyin tərkibində mövcud olan iltihab hüceyrələrindən litik enzimlər kənara çıxaraq aterosklerotik piləyin çatlamasına səbəb olurlar (20). Bu da klinik olaraq simptomsuz qala bildiyi kimi QQS və ya Q- dişsiz Mİ-na yol açir. Ən yüksək risk altindakı qrup həm total xolesterin hdl səviyyəsi yüksək, həm də CRP səviyyəsi yüksək olan qrupdur.Metabolik sinromlu xəstələrdə risk faktorları çox olduğundan CRP dəyərləri də yüksəkdir.Piylənməsi olan xəstələrdə kilo artdıqca CRP dəyərləri də yüksəlir (21). Həm iltihabın göstəricisi, həm də trombotik vəziyyəti göstərən digər bir önəmli parametr isə plazma fibrinogen dəyəridir.Aparılan çalışmalarda artmış fibrinogen miqdarının koronar riski nəzərə çarpacaq dərəcədə artdığı göstərilmişdir.
       Aterosklerozun inkişafında həm anadangəlmə həm də qazanilmiş immun sistemin önəmli rolu olduğu son illərdə diqqət mərkəzindədi (22). Qazanılmış immun sistemi anadangəlmə immun sistemlə müqayisədə daha spesifikdir.Belə ki, aktivləmiş - T hüceyrələr aterogenezin patogenezində rolu olan müxtəlif sitokinlərin sintezinə səbəb olurlar.Bu hüceyrələr CD-40 Ligand və F2-Alfa kimi proiltihabı sitokinlərin sintezinə səbəb olaraq aterosklerotik düyünün dezstabilza-siyasına yol açır (23). Günümüzdə aterosklerozda iltihabəleyhinə müalicə yanaşmaları iki kateqoriyaya bölünür. İltihabın risk faktorlarını hədəfləyən və iltihabı birbaşa hədəfləyən müalicə metodları (24). Yağ toxumasi önəmli bir interleykin -6 mənbəyi olub piylənməsi olan insanlarda İL- 6 miqdarını artirir ,dolayisi ilə iltihaba daha çox yol açır. Antilipidemik müalicənin önəmli iltihabəleyhinə təsiri vardır (25). Bir çox klinik çalışmada statinlərin CRP dəyərlərini azaltdiğı göstərilmişdir. Beləliklə, iltihab aterosklerozun hər mərhələsində mövcud olan və qarşısının alınması vacib olan təməl bir mexanizmdir.
      QSS olan xəstələrin aterosklerotik piləyində çox miqdarda monosit, makrofaq ve T-limfosit hüceyrələrinin  tapilmasi ve bunlarin aktiv vəziyyətdə olduğunun göstərilməsi endotel disfunksyada iltihabın önəmli rolu olduğunu ortaya qoyur (26).
      Proiltihabı sitokin olan İL-6-nın QSS-lı xəstələrdə yüksək olduğu və yüksəklik dərəcəsinin proqnozla əlaqəli olduğu sübut olunmuşdur (27). İL -1 ve İL-6 iltihabın eksudativ ve proliferativ mərhələsini təşkil edir. Proiltihabi sitokin olan İL-6 həmçinin qaraciyərdən CRP-in ekspresiyasına səbəb olur (28). QSS olan xəstələrdə CRP dəyərlərinin stabil senokardiyası olan xəstələrlə müqayisədə olduqca yüksək olduğu göstərilmiş və CRP miqdarının yüksəklik dərəcəsinin proqnostik dəyəri olduğu irəli sürülmüşdır. İL-6 nin qeyri stabil stenokardiyali xəstələrin boyük qismində yüksəldiyi və yüksəklik dərəcəsi ilə koronar kəskinləşmələr arasında korellyasiya olduğu sübut olunmuşdur. Tibbi müdaxilədən sonra CRP və İL-6 miqdarinin azalmasi göstərilmişdir.Lagrand və həmmüəlliflər CRP-nin komplement sistemini aktivləşdirərək aterosklerotik damarlar və ÜİX ilə birbaşa əlaqədar olduğunu ve beləliklə iltihab ve tromboza yol açdığını irəli sürmüşlər (29).
      Beləliklə, CRP ve plazma fibrinogeni restenoz riskininin qarşısını almaqda köməkçi ola biləcək önəmli biokimyəvi parametrlərdir (30).
      Morrow və həmmüəlliflər ise troponin –T nin pozitivliyinin CRP-in səviyyə-sini yüksəltdiyini ve troponin-T ve CRP səviyyəsinin yüksəkliyinin əlavə proqnostik önəm daşıdığını qeyd etdilər(31).
      Beləliklə,toplanmış ədəbiyyat mənbələrinin təhlili göstərir ki,miokard infarktından sonraki dövrdə və stent qoyulmuş xəstələrdə yenidən stenokardiya tutmalarının olması problemli bir sahə kimi qalmaqdadir. Həmçinin xolesterinin səviyyəsi normal və normadan aşağı olan revaskulyarizasiya keçmiş xəstələrdə yenidən koronar darlığin yaranması  burada immun status ve iltihabın rolunu öyrənməyə əsas verir.Çünki,bu tədqiqatlar bir tərəfdən baş verən pataloji proseslərin patogenetik mahiyyətini aşkarlamağa imkan verəcək,digər tərəfdən isə məqsədyönlü müalicə tədbirlərinin hazırlanmasına şərait yaratmaqla xəstələrin müalicə nəticələrinin yaxşılaşmasına şərait yaradacaqdır.

 ЯДЯБИЙЙАТ - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES: 

1.Braunwald  Antman E.M., Beasley J.W., Hochman J.S. American Heart Association  Committeeon the Management of patients With Unstable Angina.ACC Aha 2002.
2.Ağayev  M.M.  Daxili xəstəliklər 1 ci cild-2006 ;701-192
3.Mалая Л.T. Инфаркт миокарда.Киев: Здоровая.1981- с.488
4.Tardif J,Cote G,Lesperance J,et al;Probucol and multivitamins in the prevention of restenosis after coronary angioplasty.//N Eng J Med 1997;337:365-372
5. Nissen SE  Tuzcu  EM  Schoenhagen P Broun BG Ganz P Vogel RA  et  al Effect of intensive  comparet  with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosklerozis a randomized controlled trial. //JAMA 2004; 291 ;1071-80
6. Danesh J,Whincup P,Walker M,Lennon  L, et al;Low grade inflammation and coronary heart  disease:Prospective study and updated meta-analyses. //BMJ 2000;321:199-204
7.Schwarts L,Seidelin PH;Antitrombotik and thrombolytic therapy in patients undergoing coronary artery interventios;a rewiew.Progress in Cardiovasculyar  Diseases.1995;38:67-86
8.Mallika V, Goswami B, Rajappa M. Atherosclerosis pathophysiology and the role of novel risk factors: a clinicobiochemical perspective.Angiology 2007- 58;  513-22
9.Coen D.A  Stehouwer CD .Gall M.A.et al.İncreased Urinary Albumin Excretion  Endothelial Dysfunction  and Chronck Low –Grade  İnflamation in type 2 Diabetes  Proqressive and  İnteralled Associated With Risk of Death-Diabetes -2002-vol 51.p. 1157 -1165
10.Abdalla Abbas M,Guenther A,Galantucci S. et al.Microbial risk factors of cardiovasculyar and cerebrovasculyar diseases:potential therapeutical options. //Open Neurol J2008;2;20-4
11.Berk B.C. Weintraub WS Alexsander RW  clevation of c-reactive protein in active coronary artery disease . //Am J  Cardiol 1990; 65: 168 -72
12. Baumann H,Gauldie J:The acute phaza response.Immunol  Today 1994 ;15:74-80
13.Luizzo G ,Biasucci LM,Gallimore JR ET AL;the proqnostic value of C –reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina . //N Eng J Med 1994;331:417-24
14.Liuzzo G ,Biasucci LM,Gallimore JR et al:The proqnostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. //N Eng J Med 1994;331:417-24
15. Danesh J., Whincup P., Walker M., et al. Low grade inflammation andcoronary heart disease: Prospective study and updated meta-analyes. //BMJ 2000; 321 :199-204
16.Libby P., Bonow R.O., Zipes D.P., Mann D.L.  editors. Braunüalds heart disase a textbook of cardiovaskulyar medicine .8^th ed.Edinburq Edinsevier 2008
17.Alizedah Dehnavi R.,de Roos A.,Rabelink T.J., et al. Elevated CRP levels are associated with increased carotid atherosclerosis independent of visceral obesity.Atherosclerosis 2008;200:417-23
18. Sima A.V.,Stancu C.S., Simionescu M. Vasculyar endothelium in atherosclerosis.Cell Tissue Res 2009;335:191-203
19. Strong J.P.,Restrepo C.,Guzman M. Coronary and aortic atherosclerosis in new Orleans; 2 .Comparison of lesions by age,sex ,and race. //Lav invest 1978;39:364-9
20. Ross R:The pathogenesis of atherosclerosis :a perspective for the 1990.s.Nature 1993;362:801-9
21. Montecucco F,Mach F.Common inflammatory mediators orchestrate pathophysiological processus in rheumatoid arthritis and atherosclerosis. //Rheumatology(Oxford)2009;48:11-22
22. Hansson GK,Libby P,Schonbeck u,Yan ZQ.Innate and adaptive immunity in the pathogenesis of atherosclerosis.Circ Res 2002;91:281-91
23. Ritker P.M.,Cushman  M.,Stampfer  M.J., et al. Inflamation,aspirin and the risk of cardiovascular disease in apperantly healty men N Engl J Med 1997;336:973-9.
24. Athyros VG ,Kakafika AI,Karagiannis A,Mikhailidis DP.Do we need to consider inflammatory markers when we treat atherosclerotic disease. //Atherosclerosis 2008;200:1-12
25. Ridker PM,Silvertown JD.Inflammation,C-reaktive protein,and atherothrombosis. //J Peridontol 2008;79:1544-51
26. Mazzone a De servi Ricevuti G  et al:İncreased expression of neutrophil and monocyte adhesion molecules in unstable coronary artery disease. //Circulation 1993:22; 358-63.
27. Biasucci L.M.,Vitelli  A,Liuzzo G,et al:Elevated levels of interleikin -6 in unstable angina. //Circulation 1996;94:874-7
28.Libby P,Ridker PM:Novel inflammatory markers of coronary risk. //Circulation 1999;100:1148-50
41. Lagrand WK,Visser CA,Hermens WT,et al;C –reactive protein as a cardiovasculyar risk factor. //Circulation 1999;100:96-102.
42.Kubica J.,Kozinski M.,Krzewinka –Kowoalska A.,et al.Combined  periprocedural evaluation of CRP and TNF-alpha enhances the prediction of clinical restenosis and major adverse cardiac events in patients undergoing percutaneous coronary interventions.Int J Mol Med 2005;16:173-80
43.Morrow DA,Rifai N,Antman AN,et al:Creactive  protein is a potent predictorof mortality independently or in combination with troponin T in acute coronary syndromes:a TIMI 11subsudy. //J Am Coll Cardiol 1998;31:1460-5.