UŞAQLARDA AUTOİLTİHABİ SİNDROMLARIN KLİNİK-LABORATOR DİAQNOSTİKASI

10-12-2019

Açar sözlər: autoiltihabi sindromlar, dövrü xəstəlik, ailəvi Aralıq dəniz qızdırması kriopirin-assosiasiya olunmuş dövrü sindromlar, hiper-İgD sindrom, TRAPS sindrom, PFAPA sindrom, Blay sindrom. 

XXI əsrdə fundamental təbabətin əldə etdiyi uğurlar, Human Autoinflammatory disease/syndrome (HAIDS/AİS) - autoiltihabi sindromlara, iltihabi proseslərin daha dərin öyrənilməsinə şərait yaradan model kimi baxmağa imkan vermişdir. Autoiltihabi sindromlar (AİS) - genetik determinə olunmuş xəstəliklər qrupudur, autoimmun və infeksion səbəblər olmadan, dövri olaraq yaranan qızdırma, revmatik və ya iltihabi xəstəliklər üçün xas olan klinik əlamətlər  ilə xarakterizə olunur [2,10]. AİS daha çox uşaq yaşlarında debüt edir [1,27]. Diaqnostika üçün kifayət qədər mürəkkəb olan bu patologiya ilə ilk növbədə pediatrlar və uşaq revmatoloqları rastlaşırlar.Klinik təzahürlərin polimorfizmi,  diaqnozu təsdiqləyən amillərin aşkar olunma imkanlarının məhdudluğu, habelə həkimlərin kifayət qədər  məlumatlı olmaması düzgün diaqnozun gec qoyulmasına, təsirsiz müalicənin təyin olunmasına (çoxsaylı antibiotik kursları, qlükokortikoidlər və s.), ciddi ağırlaşmaların inkişafına səbəb olur. 

AIS problemi dünya tədqiqatçıları arasında böyük maraq doğurur, beynalxalq forumlarda, konfranslarda tez-tez müzakirə olunur və artıq özünə ədəbiyyatlarda, xüsusi ilə xarici nəşrlərdə, geniş yer tapıb. 2002-ci ildə Avropa pediatrik revmatoloji cəmiyyətinin daxilində EUROFEVER Progest (The Press European Network et Registires for Autoinflammatory Disease in Childhood)  layihəsi yaradılmışdır və bunun əsasında AİS qrupuna aid olan xəstəliklərin siyahısı tərtib edilmişdir [33,34,60]. Hal-hazırda  bu siyahı daim yenilənir. AİS bir sıra ümumi patogenetik və klinik xüsusiyyətlərlə xarakterizə olunur [3,4,12,14]:

-sindromların çoxunun səbəbi bir mutant genin mövcudluğudur və genin mutasiyası nəticəsində xəstəliyin gedişi dəyişə bilir (ya ağırlaşdırır və ya yüngünləşdirir),

-xəstəliklər adətən müəyyən etnik qruplarda müşahidə olunur,

-əsasən uşaq və yeniyetmə dövründə rast gəlinir,

-təkrarlanan qızdırma həmlələri, seroz qışaların iltihabı, oynaq-əzələ simptomatikası, müxtəlif xarakterli səpgilər,

-amiloidoz inkişafının mümkünlüyü,

-əsas iltihab mediatorun İL 1 β mövcüdluğu,

-iltihab aktivliyini göstərən laborator göstəricilərin yüksək olması.

AİS arasında daha çox öyrənilən ailəvi aralıq dəniz qızdırması [2,5, 29] - dövri xəstəlik (Familial Mediterranean Fever – FMF). Bu irsi monogen xəstəlik olaraq, autosom-ressesiv tip ötürülməyə malikdir. Xəstəliyin əsasında MEFV genin mutasiyası durur. Onun başlanğıcı 20 yaşadək pasientlərdə təsadüf edilir [21,22] və xəstəliyin əsas  klinik əlamətlərindən biri qəflətən başlayan və 12-24 saat ərzində davam edən qızdırmadır. Xəstəlik çox vaxt  serozit ilə (aseptik peritonit nəticəsində qarında ağrı, nadır hallarda plevrit və ya perikardit) müşayiət olunur. Bu simptom FMF diaqnozu dəqiqləşdirilməmiş  xəstələrdə lazımsız cərrahi müdaxilələrə səbəb ola bilər. Oynaqların zədələnməsi 30-80% hallarda rast gəlir və daha çox monoartikulyar formada, az hallarda oliqoartikulyar, nadir hallarda – poliartrit kimi təsədüf edilə bilər [16]. Əksər hallarda diz oynağı zədələnir. Həmlə zamanı artritin davam etmə müddəti döş qəfəsində və qarında müşahidə olan ağrılardan daha uzun çəkir. Əzələ simptomatikası FMF üçün spesifik deyil, lakin həmlə zamanı mialgiyalar əsasən, baldır əzələlərinin ağrıları ilə özünü göstərir. KFK, ALT, AST qanda səviyyəsinin artması müşahidə olunmur [2]. Böyrəklərin zədələnməsi ilə gedən FMF üçün tipik və əsas təhlükəli vəziyyət amiloidozun inkişaf etməsidir. Bu, kolxisin dövrünə gədər xəstələrin ölümünün əsas səbəblərindən biri di.

FMF diaqnostikası üçün ən çox Tel-Xaşomer meyarlarından istifadə olunur. Amma bu meyyarlar FMF daha çox rast gəlinən populyasiyalar üçün əlverişlidir [27]  2009-cu ildə uşaqlar arasında  ailəvi Aralıq dənizi qızdırması üçün diaqnostik pediatrik meyarlar  təklif  olunmuşdur [35]: qızdırma (aksilyar, 38⁰ C yüksək, davam etmə müddəti 6-72 saat, ≥ 3 epizod); qarın nahiyəsində ağrı (davam etmə müddəti 6-72 saat, ≥  3 epizod); döş qəfəsində ağrı (davam etmə müddəti 6-72 saat, ≥ 3  epizod); artrit (davam etmə müddəti  6-72 saat, ≥ 3 epizod, oliqoartrit). Bu meyarlar çox vacibdir, lakin digər AİS simptomatikası olan pasientlərdə o qədər də yüksək spesifikliyə malik deyidir.

FMF diaqnozu birinci növbədə klinik diaqnozdır. Geneoloji anamnezə diqqət etmək lazımdır. Molekulyar-genetik tipləşdirmənin  mənfi nəticəsi FMF diaqnozunun inkarı üçün əsas ola bilməz. Həmlə zamanı pasientlərdə kəskin faza reaktantlarının yüksəlməsi qeyd olunur (EÇS, CRP, SEE, haptoqlobulinlər, leykositoz neytrofilyozla) və onlar xəstələrin 2/3-də  həmlədən sonrada yüksək ola dilər.

Kriopirin-assosiasiya olunmuş dövrü sindromlar (Cryopyrin assotiated periodic syndromes - CAPS). AİS-ar qrupu içərisində nadir hallarda rast gəlinən CAPS aşağıdaki patologiyaları özündə birləşdirir:

1.Ailəvi soyuq AİS / ailəvi soyuq övrə (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria – FCAS/FCU);
2.Makl-Uells sindromu (Muckle–Wells Syndrome – MWS);
3.Xronik körpə sinir-dəri-artikulyar sindrom / körpəlik multisystem iltihabi xəstəlik (Chronic Infantile Onset Neurologic Cutneous Articular/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease – CINCA/NOMID)

Bu qrupa daxil olan 3 xəstəlik CIAS1 geninin mutasiyası ilə əlaqəlidir və həmdə NALP3, PYPAF1, CATCATERPİLLER1.1, NLRP3 abreviaturaları ilə  tanınır [16]. Xəstəliyin ötürülmə tipi – autosom-dominantdır. Sadalanan sindromlar hal-hazırda bir xəstəliyin patoloji prossesin ağırlıq dərəcəsindən, simptomların büruzəliyindən və xəstəliyin nəticəsindən asılı olaraq müxtəlif klinik variantları kimi nəzərə alınır: FCAS/FCU ən yüngül,  MWS orta,  CINCA/NOMID isə ən ağır variant hesab edilir. Bu sindromlar erkən başlanğıcla (bir qayda olaraq, həyatının birinci ilində), residivləşən və ya persistəedən qızdırma, urtikar səpgi, oynaqların geniş spektr zədələnməsi (artralgiyadan başlamış residivləşən və persistəedən artritə kimi), ağır hallarda, həmçinin [MWS və CINCA/NOMID) mərkəzi və periferik sinir sisteminin zədələnməsi ilə xarakterziə olunur [17].

FCAS/FCU  haqqındailk dəfə 1940-cı ildə R. Kile и H. Rusk məlumat vermişdir, genetik mutasiya  2001-ci ildə aşkar olunmuşdur [19].  Heteroziqot halda kriopirinin genində mutasiyanın aşkarlanması diaqnozu təsdiq edir.  Qızdırma, övrə tipli səpgilər və artralgiyalarla əlamətlər soyuğun təsirindən 1-2 saat sonra meydana çıxır və 24 saat sonra simptomlar sönürlər. Bu epizodlar daha çox soyuq fəsillərdə rast gəlir. Bundan əlavə, hücumlar konyunktivit, tərləmə, yuxululuq, baş ağrıları, əziyyət verici tərzdə susuzluq və ürək bulanma ilə müşayiət olunur.   95% hallarda xəstəliyin debütü həyatın ilk 6 ayına təsadüf edilir. Hoffman və həmmüəllifləri tərəfindən FCAS üçün diaqnostik meyarlar təklif olunub [14].

6 müddəadan ilk 4-ü diaqnozun qoyulması üçün əsasdır:

-intermittə qızdırma epizodları və soyuq ekspozisasiyasından sonra səpgilər ;

-irsiyyətin autosom-dominant yolu; -başlanğıc ilk 6 ay;

-həmlələrin davam etmə müddəti 24 saat;  -tutma anında konyunktivit;

- karlığın olmaması, periorbital ödem, limfoadenopatiya və serozit

FCAS/FCU zamanı amiloidoz nadir hallarda müşahidə olunur [30].

Makl-Uells sindromu [Muckle–Wells Syndrome – MWS)ilk dəfə 1962-ci ildə T. Muckle və M. Wells  tərəfindən qızdırma, urtikar səpgilər, ətraflarda ağrı, göz  əlamətlərlə ilə gedən qeyri- adi sindrom kimi təsvir olunmuşdur [13]. Genetik mutasiya 2001-ci ildə FCAS ilə eyni vaxta kəşf edilmişdir. Həmlələr 1-3 gün davam edir. Xəstəlyin debütü bütün yaş qruplarında müşahidə oluna bilər. Oynaq sindromu qısa müddətli artralgiya epizodlarından iri oynaqların residivləşən artritinə qədər variasiya edir. Həmlə zamanı ən çox rast gəlinən simptom - konyunktivit, episklerit və ya iridosiklitdir. Xəstələrin 50-70%-da tədricən neyrosensor karlıq inkişaf edə bilər və bu xəstəliyin əsas diaqnostik əlamətlərindən hesab edilir. Daha çox təsadüf olunan ağırlaşması  АA-amiloidozdur [9].

CINCA/NOMID – CAPS-ın daha ağır formasıdır. İlk dəfə 1973-cü ildə   Lorber J.  tərəfindən təsvir olunub, 80-ci illərdə müəyyən klinik tip kimi təqdim edilib [5]. NLRP3 geni ilə assosiasiya 2002-ildə aşkar olunub, lakin mutasiya 50-60% hallarda müəyyən edilir. Klinik əlamətlər həyatın birinci ilində debüt edir, bir çox hallarda doğulan andan rastlaşa bilər. Bu xəstəlik zamanı qızdırma sindromu ilə yanaşı orqanizmin 3 sisteminin prosesə cəlb olunması xarakterikdir: MSS, dəri və oynaqlar. Səpgilər urtikar və papulyoz formada təsadüf edilə bilər. MSS zədələnməsi bütün xəstələr arasında özünə yer edir, baş ağrıları və qıcıqlanma ilə biruzə olunan xronik aseptik meningit (90%) şəklində təzahür edir. Daha gecikmiş nevroloji simptomatika kəllədaxili təzyiqin yüksəlməsi və bu da öz növbəsində böyük əmgəyin gec bağlanmasına, hidrosefaliyanın inkişafına, əqli inkişafın ləngiməsinə gətirib çıxarır. Baş beynin MRT müayinəsində mədəciklərin genişlənməsi və beyin atrofiyası aşkar edilir. Bəzən epileptiform sindrom təsadüf edilir. Oynaqların zədələnməsi pasientlərin 2/3-də artralgiya və ya tranzitor eroziv artirit şəklində təsadüf edilir [30]. Diz, aşıq-baldır, dirsək və mil-bilək oynaqlarının simmetrik zədələnməsi daha xarakterikdir. Xəstələrin 50%-də oynaqların zədələnməsi ilk 1 yaşa qədər meydana çıxır. Xəstələrin 1/3-də 2 yaşa kimi uzun borulu sümüklərin metafiz və epifizlərinin sürətlənmiş böyüməsi, sümükləşmə nöqtələrinin erkən bağlanması ilə əlaqədar olaraq ağır artropatiya inkişaf edir. Oynaqlarda olan dəyişikliklər ağrı sindromu və oynaqlarda deformasiyasının inkişafına gətirib çıxarır. Oftalmoloji dəyişiklər - konyunktuvit, ön (50%) və ya arxa (20%) uveit, (25%) görmə qabiliyyətinin azalması (25%),korluq (50%). Pasientlər xarakterik üz (alın quruluşu, yəhərəbənzər burun, makrosefaliya), qısa ətraflara və qısa gövdəyə malikdirlər [27]. Amiloidozun inkişaf riski yüksəkdir. Laborator analizlərdə hər 3 sindrom üçün kəskin iltihab göstəricilərin artması qeyd olunur, lakin qan zərdabında  soyuq aqqlütinogen və krioqlobulinləri aşkar olunmur.

 HEPER İg D-sindromu, mevanolitkinzanıın defisit sindromu (Hiper İgD-syndrome/Mevanolate kinasae Deficiency syndrome – HİDK/MKD) - ilk dəfə müstəqil nozologiya kimi 1984-cü ildə Van der Meer tərəfindən təsvir olunmuşdur [32]. Daha çox hallarda (80%) V3771 genində mutasiya qeyd olunur. Ötürülmə yolu autosom-ressesivdir. Bu sindromun yayıldığı əsas etnik qruplar danimarkalılar, hollandlar və fransızlardır. Xəstəliyin debütu adətən həyatın ilk ilində özünü göstərir. İlk tutma müxtəlif stress amilləri nəticəsində provakasiya oluna bilər: infeksiya, travma, carrahi müdaxilə, emosional yüklənmə, çox hallarda vaksinasiya. Mövcud sindromun klinik xarakteristikası - təkrarlanan titrəmə ilə gələn yüksək hərarət, səpgilər ləkəli-papulyoz, urtikar, nadir hallarda petexial-purpura şəkilində, ağrılı limfa düyünləri ilə gedən boyun limfadenopatiyası, qarın nahiyəsində ağrı, diareya, hepatosplenomeqaliya, baş ağrıları, artralgiya, iri oynaqların artriti (destruktiv olmayan), oral və genital xoralardır. Davam etmə müddəti 3-5 gündür. Yüksək qızdırma zamanı sidikdə mevalon turşusu aşkar edilir. Qan zərdabında İgD və İgA səviyyəsində artım diaqnostik əhəmiyyət daşıyır. Xəstəliyin həmləsi zamanı kəskin faza reaktantlarında artım müşahidə olunur [25]. 

TRAPS sindrom(TNF-reseptorassociated periodik syndrome –TRAPS) irsi autoson-dominant, TNF receptoru geni ilə assosiasiya olunan xəstəlikdir.  İlk dəfə 1982-ci ildə böyük irland ailəsinin nümayəndəsində təsvir olunub [8, 20]. Xəstəliyin başlanğıc dövrü - 3 yaşdır, lakin  2 yaşdan 53 yaşına kimi ola bilər. Həmlənin davam etmə müddəti 5-6 həftədir, bəzi hallarda 2-3 gündür. TRAPS sindromun  əsas simptomları: qızdırma; mialgiya (demək olar ki, pasientlərin 100%-də palpasiya ağrılıdır); gövdə və ətraflarda ödemli pilək və eritema ilə əhatələnmiş, distal şöbələrə miqrasiya edən səpgilər; intensiv kəskin qarına bənzər abdominal ağrı (bəzən, laparoskopik əməliyyata əsas olur), ürəkbulanma, qəbizlik və ya ishal ilə müşayiət olunur; konyunktivit (ağrı, periorbital ödem, az hallarda uveit, irit); döş qəfəsində ağrı, aseptik plevrit; artralgiya (assimetrik monooliqoartikulyar); tendinit; xayalar nahiyəsində ağrı; baş ağrısı [19]. 

Bir neçə həftədən sonra spontan olaraq iltihabi aktivliyin normalaşması, 4-6 aydan sonra isə qızdırmanın steriotip residivi baş verir. Laborator göstəricilərində - EÇS, CRP, fibrinigen və ferritin səviyyəsinin qalxması, neytrofilyozlu leykositoz, trombositoz, hipoxrom anemiya, İgA, İgG, İgM yüksəlməsi ilə müşahidə edilir. TRAPS pasientlərdə tipik laborator tapıntı - ppFHO55 səviyyəsi 1 pq.ml. aşağı olmağıdır. Ən təhlükəli ağırlaşması - AA-amiloidoz (25% halarda), böyrək və qaraciyər çatmamazlığına gətirib çıxardır. Bu da, pasientlərin ölümünün aparıcı səbəblərdən biridir [14].

PFAPA sindromu və ya Marşal sindromu.Sindromun adı əsas klinik əlamət-lərin abreviaturasından ibarətdir: periodik qızdırma (periodik fever), aftoz stomatit (apthous stomatitis), faringit (pharingitis), boyun limfa vəzilərin böyuməsi (adenitis) [19]. Bəzən, bu xəstəlik ilk dəfə 1987-ci ildə təsvir edən alimin adı ilə - Marşal sindromu adlanır [25]. Etiologiyası məlum deyil. Mutant gen aşkar olunmamıışdlr. Lakin PFAPA olan xəstələrdə müəyyən edilmişdir ki, qanda İL1, İL6 və FHO səviyyəsi yüksəkdir. Daha çox oğlanlar xəstələnir. Marşal tərəfindən təklif olan PFAPA sindromunun aşağıdaki diaqnostik meyarları hal-hazırda da istifadə olunur: 

1) 5 yaşa qədər debütü olan dövri qızdırma; 2) KRX əlamətləri olmadığı halda, ümumi vəziyyətin pisləşməsi zamanı sadalanan əlamətlərdən biri olduqda - aftoz stomatit, boyun limfadenti, tonzillit (faringit); 3) Tutmalar arası dövrdə uşaqlar sağlamdır; 4) Kəskin iltihab prossesin laborator markerləri mövcuddur:

 - leykositoz, ECS yüksəlməsi; 5) Febril tutmalar arasında xəstəliyin simptomlarının tamamilə olmaması; 6) Uşağın böyüməsi və inkişafı normaldır;

Həmlə zamanı uşaqların 1/3-də artralgiya və abdominal ağrılar qeyd oluna bilər. Diaqnostika və müalicə üçün prednizolon testi istifadə oluna bilər [33].

       Blau sindromu - nadir rast gəlinən qeyri-adi patologiyadır. Autosom-dominant yolla ötürülür. Patologiyanın əsasında NOD2/CARD15 geninin mutasiyası dayanır [22, 28]. Erkən yaşda debüt etmiş poliartrit, polimorf dəri səpgiləri və qranulematoz panuveit ilə xarakterizə olunur [58]. Yanaşı olaraq, periodik qızdırma da qeyd edilir. Digər orqanlar da prosesə cəlb oluna bilər. Artirit proliferativ tendosinovit birlikdə həqiqi qronulematozdur. Sinovial qişanın biopsiyasında qranulema aşkar edilir. Xəstəlik üçün qaşınan ixtioz formalı səpgilər tipikdir. Erkən yaşlı uşaqlarda belə səpgilər ilə yanaşı poliartritin olduğu təqdirdə Blau sindromu haqqında düşünmək lazımdır [7].

Beləliklə, yekunlaşdıraraq vurğulamaq lazımdır ki, AİS multifaktorial və irsi xəstəlik qrupu olmaqla anadangəlmə immun hüceyrələrin hiperaktivasiyası ilə bilavasitə bağlıdır. ASİ-lu uşaqlar arasında dövrü olaraq residivləşən qızdırma, artrit, kəskin faza gösrəriciləri və sistem xəstəlikərin digər əlamətləri rast gəlir. Bu patologiya zamanı yol verilən səhvlər əlamətlərin polimorfizmi, pediatrların və uşaq revmatoloqlarınin bu patologiya haqqında kifayət qədər məlumatının olmaması ilə əlaqədardır. Belə xəstələrdə ilk növbədə infeksion, onkohematoloji, revmatoloji və aytoimmun patologiyanı inkar etməklə yanaşı, molekulyar-genetik testin  aparılması zəruridir. Düzgün qoyulan diaqnoz uşaqlarda həyatları üçün ağır, təhlükəli fəsadların qarşısının alınması məqsədi ilə vaxtında adekvat müalicəni başlamağa zəmin yaradır.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА – REFERENCES:

 

1. Гатторно М. Аутовоспалительные заболевания у детей. Вопросы современной педиатрии. 2014; 13 (2); 55-64.

2.Кузьмина Н.Н., Салугина С.О., Федоров  Е.С. Аутовоспалительные заболевания и синдромы у детей. Учеб.- метод. пособие. 2012 г, 104 стр

3.Федоров Е.С., Салугина С.О., Кузьмина Н.Н., Захарова Е.Ю. Аутовоспалительные синдромы  – молекулярно-генетические механизмы, клиника, диагностика, лечение. Мед. генетика. 2013. Т. 12. № 9. С. 34-46.

4. Aksentijevich I., Master S.L.,  Ferguson P.D. et al. An autoinflammatory  disease with Deficiency of the Interleukin-1-Receptor Antagonist. N Engl J. Med 2009; 360: 2426–2437 

5. Barron K.S. Kastner D.L. Periodic fever syndromes and other inherited  autoinflammatory diseases, in Textbook of Ped. Rheum., 2016; 609-626

6. Batu E. D.,  Dedeoglu F. Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Cervical Adenitis Syndrome.Auto-Inflammatory Syndromes.Yanv.2019 p 213-226

7. Carlos D. Rose, Carine H. Wouters Autoinflammatory Granulomatous Disease: Blau Syndrome. Textbook of Autoinflammation. 2019; p 367-381

8. Dandekar, J Gregson, R Campbell and F Bianic  Living with Tumour necrosis factor receptor-associated periodic fever syndrome. Ped. Rheum. 2015; 13; p23

9. Kamaltynova M, Elena P. Chasovskikh et al. Muckle–Wells Syndrome in a Child With Recurrent Urticaria. Current pediatrics. 2017; 16; 180-183.

10. Fietta P. Autoinflammatory disease: the hereditary periodic fever syndromes. ActaBiol Ateneo Parmense 2004; 75: 92–99.

11.  Haar N.T, Lachmann H., Ozen S., Woo P.  et al. Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Eurofever/Eurotraps Projects. Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann. Rheum. Dis. 2013; 72 (5): 678–685

12. Hashkes J.P., Laxer M.R., Barron K.S., Clinical Approach to the Diagnosis of Autoinflammatory Diseases In book: Textbook of Autoinflammation, Jan. 2019, 203-223

13. Hawkins PL, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of Clinical Features in Muckle-Wells Syndrome and Response to Anakinra. Arthr. Rheum. 2004; 50: 607-612.

14. Hoffman H.M, Broderick L. The role of the inflammasome in patients with autoinflammatory diseases. J Allergy Clin Immunol. 2016 Jyul;138(1):3-14.

15. Hoffman H.M. , Jasmin B., Kuemmerle D., Raphaela G.    Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes. Textbook of Autoinflammation. 2019; 347-365    

16.  Ince E., Cakar N., Tekin M. et al. Arthritis in children with familial Mediterranean fever. Rheumatol Int 2002; 21: 213–217

17. Inge L. Sarens, Ingele Casteels, Jordi Anton et al. Blau Syndrome - Associated Uveitis: Preliminary Results from an International Prospective Interventional Case Series.  Am. J. Ophthalmolog  2018 Mar; 187: 158-166.

18. Kuemmerle-Deschner J.B, Ozen S, Tyrrell P.N et al. Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome. Ann Rheum Dis. 2017;76 (6): 942

19. Kuijk L.M., Hoffman H.L., Neven B. et al. Episodic Autoinflammatory Disorders in Children. In: Handbook of Systemic Autoimmune Disease. V. 6 Pediatrcs in Systemic Autoimmune Disease 2008; 119–135.

20. Kusuhara K, Nomura A, Nakao F, Hara T. Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome with a novel mutation in the TNFRSF1A gene in a Japanese family. Eur. J. Pediatr. 2004; 163: 30–32.

21. Lidar M., Livneh A. Familial Mediterranean fever: clinical, molecular and management advancements. Neth J Med  2007; 65: 318–324: 

22. Livneh A., Langrvitz P, Zemer D. et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum. 1997; 40 (10); 1879-1885.

23. Marshall G.S., Edwards K.M., Butler J. et al. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J. Pediatr 1987; 110: 43–6.

24.  Miceli-Richard C., Lesage S., Rybojad M., Prieur A. M., et al. CARD15 mutations in Blau syndrome. Nat. Genet. 2001; 29 (1): 19–20

25.  Miray KER, S Balcı, A Bisgin, G Tumgor. Hyperimmunoglobulinemia D syndrome with recurrent perianal abscess successfully treated with canakinumab.  Scottish Medical Journal  2019 Aug; 64(3): 103-107

26. Ozen S., Frenkel J., Ruperto N., Gattorno M. The Eurofever Project: towards better care for autoinflammatory diseases. Eur J Pediatr.2011Apr; 170(4): 445-452.  

27. Pepper RJ, Lachmann HJ Autoinflammatory Syndromes in Children. Indian J Pediatr. 2016 Mar; 83(3): 242-247.

28. Rawat A., Suri D.,  Kumrah R.,  Bhattad S. et al. CARD15 mutations in an Indian cohort of Blau syndrome 10th Congress of International Society of Systemic Auto-Inflammatory Diseases (ISSAID) 2019. p1063 

29. Sag E, Bilginer Y, Ozen S.  Autoinflammatory Diseases with Periodic Fevers. Curr Rheumatol Rep. 2017 Jul; 19 (7): 41

30. Shinkai K., McCalmont T.H., Leslie K.S. Cryopyrin-assotiated periodic syndrome and autoinflammation. Clin Exp Dermat 2007; 33: 1–9; 32.

31. Toplak N., Frenkel J., Ozen S. An Internatoinal registry on Autoinflammatory diseases: the Eurofever experience. Ann Rheum Dis 2012: 10. 1136

32. Van der Meer J., Vossen J.M., Radl J. et al. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever: a new syndrome. Lancet 1984; 1:1087–90

33. Vanoni F,  Caorsi R, Aeby S,  Cochard  M. et al. Towards a new set of classification criteria for PFAPA syndrome. Ped. Rheum. 2018. v. 16, 60 

34.  Wong KK, Jackson J, Whidborne R, Mallon D, Bennetts B, D'Orsogna L.J. Autosomal recessive transmission of TRAPS in a family with a novel TNFRSF1A mutation. Scand J. Rheumat. 2015 May; 44(3):255-6.

35. Yalçinkaya F., Ozen S., Ozcakar Z. B. et al.  A new set of criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever in childhood. Rheumatology.2009 Apr; 48(4): 395-398.