SİSTEM İMUNUN CAVABLARIDA PARADONT XƏSTƏLİKLƏERİN ROLU

22-05-2020

Ключевые слова: заболевания парадонта, иммунный ответ, цитокины, хронические заболевания.

Пародонтит является дисбиотическим воспалительным заболеванием, оказывающим неблагоприятное воздействие на системное здоровье. Механизмы, опосредующие локальный гомеостатический иммунитет, еще не полностью определены. В статье представлены основные аспекты иммунного барьера слизистой оболочки полости рта и обсуждаются сигналы, которые могут модулировать и тренировать местную и системную иммунную реакцию. Показано, что дисбаланс в отношении провоспалительного иммунного ответа может определять двунаправленную связь между хроническим периодонтитом и другими хроническими заболеваниями.

Пародонтит является распространенным хроническим воспалительным заболеванием, характеризующимся разрушением поддерживающих зубы тканей и связан с повышенным риском некоторых системных нарушений [ 2,3,4]. Несмотря на участие в патогенезе пародонтита полимикробной синергии и дисбиоза, только бактериального воздействия в составе биопленки (зубного налета) недостаточно, чтобы вызвать заболевание. 40% взрослого населения демонстрирует некоторый уровень пародонтальной иммунопатологии [5,17], предполагая, что состояние слегка измененного гомеостаза является нормой. Тем не менее, только у 10% населения в целом развивается тяжелое заболевание, связанное со значительным разрушением тканей, что отражает повышенную восприимчивость хозяина [12]. Слизистая оболочка полости рта является барьерным участком, постоянно подверженным воздействию микробных сообществ, однако мало что известно об иммунной клеточной сети, поддерживающей иммунный гомеостаз на этой границе [6,7,8]. Совместное исследование ученых из США и Великобритании [9] дают представление о ландшафте физиологического иммунитета полости рта и служат основой для характеристики местной иммунопатологии. У большой группы здоровых людей выполнена детальная характеристика подмножеств иммунных клеток полости рта. У здоровых субъектов обнаружено преобладание Т-клеток, минимальных В-клеток, большое количество гранулоцитов/нейтрофилов, сложная сеть антигенпрезентирующих клеток и небольшая популяцию врожденных лимфоидных клеток, охраняющих десневой барьер. При заболевании парадонта выявлено увеличение нейтрофилов и повышенный уровень IL-17.  Интерлейкин-17 (IL-17) является ключевым цитокином, который связывает активацию Т-клеток с мобилизацией и активацией нейтрофилов. Как таковой, IL-17 может опосредовать защитный врожденный иммунитет к патогенам или способствовать патогенезу воспалительных заболеваний. Помимо стимулирования нейтрофильного воспаления, IL-17 обладает мощными проостеокластогенными эффектами, которые могут способствовать патогенезу пародонтита, ревматоидного артрита и других заболеваний, связанных с иммунопатологией костей [10]. Принято считать, что общие иммунно-воспалительные явления влияют на развитие парадонтита и ревматоидного артрита [7,10]. Иммунный статус и влияние системного заболевания на состояние парадонта было изучено в совместном проекте исследователей из Пакистана, Швеции и Бельгии [11]. У пациентов с ревматоидным артритом и парадонтитом были изучены сывороточные цитокины, хемокины, факторы роста, ферменты и белки, стимулирующие рост кости.

Было обследовано 38 больных с ревматоидным артритом и парадонтитом и 14 здоровых субъектов. Были измерены уровень кровотечения при зондировании и глубина кармана. Краевая потеря кости для премоляров и моляров измерялась на цифровых панорамных рентгенограммах. Заболевание парадонта было диагностировано, если глубина кармана для зондирования была ≥5 мм в ≥ 3 разных местах. Для анализа образцов для одновременного измерения 92 цитокинов использовали мультиплексный анализ. Цитокины с ≥ 60% количественных результатов были включены. Значительная положитель-ная корреляция наблюдалась для ST1A1, FGF-19 и NT-3, тогда как EN-RAGE, DNER, CX3CL1 и TWEAK обратно пропорционально ассоциировались с кровотечением при зондировании, глубиной кармана при зондировании ≥ 5 мм и краевой потерей кости, но положительно с количеством зубов. Было обнаружено, что несколько маркеров CD (CD244, CD40, CDCP1, LIF-R, IL-10RA, CD5 и CD6) связаны с кровотечением при зондировании, мелкими и глубокими карманами, краевой потерей кости и количеством зубов, прямо или обратно. Большинство хемокинов (CCL8, CX3CL1, CXCL10, CXCL11, CCL11, CCL4, CCL20, CXCL5, CXCL6 и CCL23) были положительно связаны с числом зубов, а некоторые обратно связаны с краевой потерей кости (CCL8, CXCL10). Белки с ферментативной активностью (ST1A1, HGF и CASP-8) были напрямую связаны с тяжестью состояний пародонта и обратно связаны с количеством зубов. Помимо FGF-19, другие факторы роста также были напрямую связаны с краевой потерей кости (HGF), количеством зубов (VEGF-A, LAP TGF-бета-1) и обратно с мелкими карманами (LAP TGF-бета-1, TGFA и бета-NGF). Из 33 цитокинов 32 ассоциированы обратно с мелкими карманами, тогда как только CD40 ассоциирован положительно. Ассоциации между цитокинами и параметрами пародонта в группе ревматоидного артрита были сравнительно меньше. Авторы пришли к заключению [11], что системная воспалительная нагрузка связана с состояниями пародонта, мелкие карманы не связаны с более высоким воспалительным состоянием. Роль иммунологических механизмов при заболеваниях парадонта была показана в недавнем немецком исследовании [12]. В исследование были включены 14 здоровых людей, 15 пациентов с диагнозом агрессивный периодонтит и 11 пациентов с хроническим периодонтитом. Был проведен периодонтальный осмотр, у каждого пациента была взята периферическая кровь. Популяции лимфоцитов, а также высвобождение цитокинов клетками Т-хелперов определяли с помощью проточной цитометрии и анализа связанного с ферментами иммуносорбента. Субгингивальные образцы бляшек брали у каждого индивидуума и немедленно культивировали для микробиологического исследования. В результате исследования, при стимуляции мононуклеарных клеток периферической крови липополисахаридом было выявлено более высокое выделение IL-1β у пациентов с умеренным хроническим периодонтитом по сравнению с другими группами (р <0,01). Количество B-клеток, наивных и переходных B-клеток, B-клеток памяти и B-клеток с переключенной памятью находилось в пределах контрольного диапазона для всех групп, но пациенты с хроническим периодонтитом показали самый высокий процент B-клеток памяти без переключения классов (р = 0,01). Субгингивальная бляшка отличалась количественно, а также качественно с большим количеством грамотрица-тельных анаэробных видов у пациентов с пародонтитом. Prevotella denticola чаще обнаруживался у пациентов с агрессивным периодонтитом (р <0,001), но не обнаруживал связи ни с одним из системных иммунологических результатов. Авторы пришли к заключению, что Porphyromonas gingivalis, который был обнаружен только у пациентов с умеренным хроническим периодонтитом, по-видимому, связан с активацией системного иммунного ответа. Общепринято, что генетические разновидности могут влиять на функцию иммунной системы, изменяя транскрипцию иммунных факторов. Целью опубликованной в 2019 году работы иранских исследователей было изучение прогностических генетических маркеров для выявления восприимчивости человека к хроническому периодонтиту [13].  Поскольку частота генотипов и аллелей различна для разных этнических и географических групп населения, генетическая изменчивость может быть фактором риска заболевания в одной популяции, но не в других. Это означает, что этническое происхождение может изменить связь между полиморфизмом генов и восприимчивостью к болезням. Исследования, связанные с выявлением значимых генетических факторов для предрасположенности к хроническому периодонтиту, воспроизводимы не всегда. Существуют различия между различными исследованиями для некоторых генов. Тем не менее, есть некоторые свидетельства того, что SNPs в IL-1α, IL-1β, IL1RN, IL-6, IL-10, TNF-α, TGF-β1, IFN-γ и VDR могут быть связаны с восприимчивостью к ЗП. VDR – это рецепторы к витамину D. Биологически активная форма витамина D, 1,25 дигидроксивитамина D (1,25 (OH) 2 D) и его рецептора, рецептора витамина D (VDR), играют роль в поддержании орального иммунитета и целостности пародонта. Результаты исследований, изучающих связь между уровнем витамина D в сыворотке крови, частотой и тяжестью хронического периодонтита, указывают на то, что достаточный сывороточный уровень витамина D необходим для поддержания здоровья пародонта. В случаях установленного хронического периодонтита добавка витамина D связана с уменьшением тяжести периодонтита [14]. В другом недавно проведенном исследовании [15] была выдвинута гипотеза, согласно которой аномальное распределение подмножеств В-клеток может быть обнаружено в крови пациентов с поражениями пародонта. Пятнадцать субъектов с заболеваниями парадонта (ЗП) и 13 субъектов без периодонтита, согласно определению, предложенному рабочей группой по надзору за заболеваниями пародонта CDC, были включены в это пилотное обсервационное исследование. Две панели проточной цитометрии были разработаны для анализа распределения подгруппы циркулирующих B и B1 клеток в связи с экспрессией RANKL. Значительно выше процент CD27+ наблюдался у пациентов с ЗП. Среди этих CD27 + B-клеток доля переключенного подмножества памяти была значительно выше. В то же время клетки В1 человека, которые ранее были связаны с регуляторной функцией (CD20 + CD69 - CD43 + CD27 + CD11b +), снизился у больных ЗП. Экспрессия RANKL увеличивалась в каждом подгруппе B-клеток от пациентов с ЗП и была значительно выше в активированных B-клетках, чем у субъектов без периодонтита. Эти предварительные результаты демонстрируют измененное распределение В-клеток в контексте тяжелого периодонтита. Ряд исследований [5] сообщает о связи периодонтита с онкологическими заболеваниями. В работе чилийских ученых [2] приводятся данные о связи посредством иммунных механизмов заболеваний парадонта и канцерогенезом. Интересно, что канцерогенез, связанный с видами периодонта, наблюдался как в полости рта, так и в местах вне полости рта. В работе были обобщены противовоспалительные пути развития этой патологии. Такие пути активируются мономикробными или полимикробными инфекциями, что приводит к увеличению экспрессии провоспалительных молекул, таких как IL-6, IL-8, IL-1.β и TNF – α. Многие из этих путей связаны с канцерогенезом. Среди них активация Toll-подобных рецепторов (TLR) и антиапоптотических путей (таких как пути PI3K / Akt, JAK / STAT и MAPK), снижение экспрессии проапоптотических белков, увеличение миграции и инвазии клеток и усиление метастазирования. Авторы пришли к выводу, что большое количество исследований позволяет понять, как моноспецифические инфекции активируют пути, участвующие в онкогенезе. В присутствии микробного заражения эпителиальные клетки, фибробласты, дендритные клетки, лейкоциты и остеокласты выделяют воспалительные цитокины и хемокины, которые привлекают другие лейкоциты. Матриксные металлопротеиназы также высвобождаются, чтобы обеспечить инфильтрацию лейкоцитов в пародонте. Полиморфноядерные лейкоциты и дендритные клетки активируют как врожденную, так и приобретенную иммунную систему, что способствует контролю инфекции посредством фагоцитоза и уничтожения бактерий. Обширный выброс цитокинов, простагландинов, матриксных металлопротеиназ и других протеаз приводит к потере костной ткани и соединительной ткани [6]. И наконец, считается, что старение также связано с повышенной распространенностью и тяжестью периодонтита, хотя основные причины плохо изучены [16]. Среди вероятных механизмов, благодаря которым старение может способствовать повышению восприимчивости к пародонтиту, - возрастные изменения врожденного иммунного и воспалительного статуса хозяина [16].

Выводы: Заболевания парадонта связаны с многочисленными системными воспалительными состояниями. Понимание общих иммунологи-ческих механизмов, лежащих в основе этих патологических состояний, открыло бы новые возможности для терапевтических воздействий.

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

1.Abe T, AlSarhan M, Benakanakere MR, et al. The B Cell-Stimulatory Cytokines BLyS and APRIL Are Elevated in Human Periodontitis and Are Required for B Cell-Dependent Bone Loss in Experimental Murine Periodontitis. J Immunol. 2015;195(4):1427–1435.
2.Cardoso EM, Reis C, Manzanares-Céspedes MC. Chronic periodontitis, inflammatory cytokines, and interrelationship with other chronic diseases. Postgrad Med. 2018 Jan;130(1):98-104.
3.Dutzan N, Konkel JE, Greenwell-Wild T, Moutsopoulos NM. Characterization of the human immune cell network at the gingival barrier. Mucosal Immunol. 2016;9(5):1163–1172.
4.Hajishengallis G, Moutsopoulos NM, Hajishengallis E, Chavakis T. Immune and regulatory functions of neutrophils in inflammatory bone loss. Semin Immunol. 2016;28(2):146–158.
5.Fitzpatrick S. G., Katz J. The association between periodontal disease and cancer: a review of the literature. Journal of Dentistry. 2010;38(2):83–95.
6.Alvarez C, Rojas C, Rojas L, Cafferata EA, Monasterio G, Vernal R. Regulatory T Lymphocytes in Periodontitis: A Translational View. Mediators Inflamm. 2018;2018:7806912. Published 2018 Apr 2.
7.Äyräväinen L, Leirisalo-Repo M, Kuuliala A, et al. Periodontitis in early and chronic rheumatoid arthritis: a prospective follow-up study in Finnish population. BMJ Open. 2017;7(1):e011916. Published 2017 Jan 31.
8.Eriksson K, Lönnblom E, Tour G, et al. Effects by periodontitis on pristane-induced arthritis in rats. J Transl Med. 2016;14(1):311. Published 2016 Nov 3.
9.Eke PI, et al. Prevalence of periodontitis in adults in the United States: 2009 and  2010. J Dent Res. 2012;91(10):914–20.
10.Fuggle NR, Smith TO, Kaul A, Sofat N.  Hand to Mouth: A Systematic Review and Meta-Analysis of the Association between Rheumatoid Arthritis and Periodontitis. Front Immunol. 2016;7:80. Published 2016 Mar 2.doi:10.3389/fimmu.2016.00080
11.Panezai J, Ghaffar A, Altamash M, Sundqvist KG, Engström PE, Larsson A. Correlation of serum cytokines, chemokines, growth factors and enzymes with periodontal disease parameters. PLoS One. 2017;12(11):e0188945. Published 2017 Nov 30.
12.Krämer B, Kebschull M, Nowak M, et al. Role of the NK cell-activating receptor CRACC in periodontitis. Infect Immun. 2013;81(3):690–696.
13.Heidari Z, Moudi B, Mahmoudzadeh-Sagheb H. Immunomodulatory factors gene polymorphisms in chronic periodontitis: an overview. BMC Oral Health. 2019;19(1):29. Published 2019 Feb 12
14.Khammissa RAG, Ballyram R, Jadwat Y, Fourie J, Lemmer J, Feller L. Vitamin D Deficiency as It Relates to Oral Immunity and Chronic Periodontitis. Int J Dent. 2018;2018:7315797. Published 2018 Oct 1. doi:10.1155/2018/7315797
15.Demoersman J, Pochard P, Framery C, et al. B cell subset distribution is altered in patients with severe periodontitis. PLoS One. 2018; 13(2): e0192986. Published 2018 Feb 15.
16.Khan SA, Kong EF, Meiller TF, Jabra-Rizk MA. Periodontal Diseases: Bug Induced, Host Promoted. PLoS Pathog. 2015;11(7):e1004952. Published 2015 Jul 30.
17.Мамедов. Р.М. Социально-эпидемиологическая взаимообусловленность воспалительных заболеваний пародонта, хеликобактериоза и гастрита, интеграция подходов по их диагностике, лечению и профилактике. Автореферат диссертации на соискание ученой степени док.мед.наук. Баку,2013,46 с.