SAĞLAMLIQ

DİABET NEFROPATİYASI ZAMANI ÜRƏK-DAMAR SİSTEMİNİN DƏYİŞİKLİKLƏRİ

30-10-2015

      Son illər şəkərli diabet (ŞD) 2 tipin tezliyi sürətlə artır və hətta 2025-ci ildə dünyada bu xəstələrin sayının 380 mln. nəfərə çatacağı proqnozlaşdırılır (1). ŞD zamanı mikro- və makroangiopatiya nəticəsində hədəf orqanların (ürək, böyrəklər, görmə orqanları, periferik damarlar zədələnirlər (2). Adətən ilk dəfə aşkar edilən ŞD xəstələri arasında 15% müşahidədə mikroalbuminuriya (MAU), 5-10% - proteinuriya (PU) və 1 % halda xronik böyrək çatışmazlığı (XBÇ) aşkar edilir (3). Amma əksər xəstələr XBÇ mərhələsinə çatmırlar, çünki onlar miokard infarktı, insult, ürək çatışmazlığı və aritmiyadan tələf olurlar. Klinik tədqiqatlar ŞD zamanı ürək-damar ağırlaşmalarından ölənlərin sayının ümumi populyasiyadan 9 dəfə çox olduğunu göstərir (4). Diabet nefropatiyasının (DN) başlanğıc mərhələlərində MAU müşahidə edilir və bunu da endotel hüceyrlərinin funksiyasının pozulması kimi qiymətləndirmək olar. Proqram hemodializ müalicəsi alan xəstələrin 40%-də XBÇ səbəbi ŞD olur və müalicə prosesində xəstələrin arasında ürək-damar ağırlaşmalarından (ÜDA) tələf olanlar letallığın yarısını təşkil edir və birinci yeri tutur (5).
      ŞD 2 tip zamanı sidik ilə albuminin ekskresiyası ürəyin işemik xəstəliyinin (ÜİX) risk faktoru olub ÜDA-nın prediktoru sayılır (6). DN-nın mərhlələrinin yüksəlməsi  ilə paralel olaraq ÜDA-nın tezliyi də artaraq MAU mərhələsində 2-3 dəfə, PU mərhələsində10 dəfə, XBÇ mərhələsində 30 dəfə daha çox tezliklə müşahidə edilir (7).
      ŞD başlanğıcından 20-25 il keçmiş 1 tipdə 35-40%, 2 tipdə 40-45% xəstələrdə DN müşahidə edilir. ÜİX-nin müşahidə edilmə tezliyi 35-40%, 2 tip ŞD zamanı 70-80% xəstədə aşkar edilir (7).
      MAU DN-nın erkən diaqnostik markeri olmaqla yanaşı həmçinin ürək-damar zədələnməsinin prediktoru sayılır (8). Digər tərəfdən MAU olan xəstələrdə ÜDZ-dən ölüm riski 2,8 dəfə artır və bu zaman yanaşı piylənmənin, arterial hipertenziyanın və dislipidemiyanın olması proqnostik əhəmiyyətini artırmış olur (9). DİABHYAR tədqiqatı 4912 xəstəni əhatə edərək aşkar etmişdir ki, mikroalbuminuriya, makroalbuminuriya və proteinuriya durğun ürək çatışmazlığı xəstələrində yaş, ÜİX, siqaretçəkmə və qlikozilləşmiş hemoqlobinlə birlikdə müstəqil prediktor hesab edilmişdir (10). Albuminuriya ilə yanaşı diabet nefropatiyanın inkişaf tempi proqnostik əhəmiyyət daşıyır. Tədqiqatlar ÜİX-dən və insultdan letallığın albuminin sidik ilə ekskresiyası (ASE) səviyyəsindən asılılığını göstərir. HOPE tədqiqatları aşkar etmişdir ki, ASE-nin artması yəni albumin/kreatinin nisbətinin 0,4 mq/mmol yüksəlməsizamanı ürək-damar ağırlaşmalarının 5,9%, ümumi ölümün 6,8%, ürək çatışmazlığına görə hospitalizasiyaların 10% artması baş verir. Eyni zamanda qeyd olunmuşdur ki, XBÇ olan xəstələrdə ölüm riski 43% artır. Beləliklə DN zamanı ÜDA nəticəsində kardiorenal sindrom inkişaf edir (11). Bu sindromun inkişaf etməsində metabolik (hiperqlikemiya, dislipidemiya, kalsium-fosfor mübadiləsi pozğunluqları), hemodinamik (arterial hipertenziya, endoteliumun disfunksiyası, ürəyin sol mədəciyinin miokardının hipertrofiyası və onun remodelləşməsi) və böyrək (böyrəkdə membran keçiriciliyinin artması - MAU, PU, renin-angiotenzin sisteminin aktivləşməsi, bədəndə uremik toksinlərin yığılması) faktorları iştirak edirlər. Bununla belə bütün qeyd olunan proseslərin əsasında DN zamanı insulinorezistentlik durur (3).
       DN zamanı hiperqlikemiya patogenetik faktor kimi böyrəklərin və ÜDS-nin zədələnməsində start xətti rolunu oynayır (12). Digər tədqiqatlarda qlikemiyanın ağırlıq dərəcəsi ilə miokard infarktının, insultun, xəstələrin ölüm tezliyi arasında əlaqə tapılmışdır (13). Qlikemiya eyni zamanda qlikasiyanın və poliolların son məhsulları, oksidləşmə və karbonil stressi, C proteinkinazanın aktivləşməsi, sitokinlərin və böyümə faktorlarının disbalansı nəticəsində damar divarına təsir edir və əsasən kapillyar damarların bazal membranı zədələnir. Hüceyrə membranında qlükozalaşmış zülalların toplanması, eritrositlərdə qlükozalaşmış hemoqlobinin artması ilə yanaşı 2,3-difosfoqliserofosfatın azalması nəticəsində toxuma hipoksiyası baş verir. Damar divarının hipoksiyası, qanın reoloji xüsusiyyətlərinin pozulması, endotel hüceyrələrin funksiyalarının pozulması mikroangiopatiyanın inkişafına, mikroangiopatiya isə toxuma hipoksiyasına səbəb olur.
       Xolesterinin qanda səviyyəsinin eyni olan xəstələrin ÜİX-dən tələf olması ŞD zamanı diabeti olmayanlara nisbətən 3-4 dəfə yüksək tezliklə baş verir. ŞD 2 tip xəstələrində qanda xolesterin  səviyyəsinin yüksəlməsi ilə yanaşı triqliseridlərin, aşağı sıxlıqlı lipoproteidlərin səviyyələrinin artması və yüksək sıxlıqlı lipoproteidlərin səviyyəsinin azalması müşahidə edilir. Bu dəyişikliklər atero- və nefrosklerozu sürətləndirərək nefrotoksik təsir göstərir, birləşdirici toxuma strukturunun dəyişikliklərinə və hüceyrə proliferasiyasına səbəb olur (14).Hiperlipidemiya zamanı yumaqcıqların mezangial və saya əzələ hüceyrələri aşağı sıxlıqlı lipoproteinlər (ASLP) olan reseptorları lipoproteidləri tutur saxlayır. Aşağı sıxlıqlı lipoproteinlərin oksidləşməsi mezangiumu mononuklearlarla, makrofaqlarla infiltrasiya edir və sitokinlərin, böyümə faktorlarının artması yumaqcıqların sklerozlaşmasına səbəb olur (15).
       ŞD zamanı arterial hipertenziya (AH)  ateroskleroz prosesinin, ÜDA-nın və böyrəklərin zədələnməsinin yaranması və inkişafının mühüm risk faktoru olmaqla bu dəyişikliklərin 4-5 dəfə artmasına səbəb olur. Diabet nefropatiyasının PU mərhələsində AH-nın baş verməsinin  və proqresinin əsas faktoru olmaqla hətta hiperqlikemiyadan da daha artıq dərəcədə böyrəkləri zədələyir. ŞD zamanı AH səbəbləri kimi hiperqlikemiya, qanın osmotik təzyiqinin artması, hipervolemiya, hiperinsulinemiya və insulinrezistentlik təsirindən Na və H₂O bədəndə retensiyası, simpatik sinir sisteminin aktivliyinin artması kimi faktorları qeyd etmək lazımdır. Tədqiqatlar göstərmişdir ki, AH səviyyəsinin yüksəlməsi zülalın sidik ilə ekskresi-yasına düz, yumaqcıqların filtrasiya qabiliyyətinə tərs mütənasib təsir göstərir. Digər tərəfdən AH adekvat korreksiyası yumaqcıqdaxili hemodinamikanı tənzim etməklə sidikdə zülalın ekskresiyasının azalmasına və yumaqcıq filtrasiya sürətinin artmasına səbəb olur (16).
       Endotelium hüceyrələrinin ÜDS fəaliyyətinin requlyasiyasında böyük rolu olduğu qeyd olunur, çünki bu hüceyrələr dövr edən qan ilə toxumalar arasında yerləşdiyi üçün DN zamanı angiopatiyanın inkişafında əsas hədəf rolunu oynayırlar. Endotelium hüceyrələri qlükozanın yüksək qatılığına, qlikozillənmənin son dövr edən məhsullarına, plazmanın oksidləşmiş lipoproteinlərinə, damardaxili yüksək hidrostatik təzyiqə və s. ilk məruz qalırlar və bu da onların funksiyalarının pozulmasında yəni endotel disfunksiyasında özünü göstərir (17, 18).
       Arterial hipertenziya zamanı tac damarların ED hətta koronar damarların aterosklerozu olmadıqda belə ürək-damar ağırlaşmalarına səbəb olur (19).
       DN ilə mikroangiopatiya arasındakı əlaqəni izah edən ən populyar hipotezalardan biri albuminin sidiklə ekskresiyasının (ASE) artması hesab edilir ki, bu da generalizələşmiş ED markeri hesab edilir (20). XBÇ mərhələsində  ED daha da dərinləşməsi, azot oksidinin (NO) güclü endogen inhibitoru olan asimmetrik dimetilargininin (ADMA) klirensinin azalması hesabına qanda toplanması nəticəsində baş verir (21). ED ilə əlaqəli olan vazodilatasiyanın pozulması, damar trombositar homeostazının aktivləşməsi və damar divarının xronik iltihabı aterogenez prosesinin kəskin sürətlənməsinə səbəb olur. Qanda bu proseslərin markerləri olan Villibrand faktorunun, C-reaktiv zülalın, iltihabönü sitokinlərinin, adheziyanın həllolan molekullarının səviyyələrinin artması baş verir. ED artması, damar divarının iltihabı, albuminuriyanın artması ilə dərinləşir və bu da xəstələrin letallıq göstəricilərinin markeri rolunu oynayır (22).
      Mikrosirkulyasiya (MS) məcrasında baş verən dəyişikliklər ürək-damar ağırlaşmalarının erkən dövründə aşkar olunur. Damar dəyişikliklərinin əksəriyyəti hədəf orqanların – ürək, baş beyin, böyrəklərin mikrosirkulyasiya məcrasinda baş verir və mikroangiopatiyalar müəyyən patoloji mərhələlərlə xarakterizə olunur. İlk olaraq metabolik təsirlər nəticəsində funksional pozgunluqlar baş verir. Sonra diabetik mikroangiopatiya üçün xarakterik olan struktur dəyişikliklər inkişaf edir, kapilyarların bazal membranı qalınlaşır və belə dəyişikliyə uğramış damar divarının keçiriciliyi artır, qanaxmalara meyillilik yüksəlir (23).
      DN zamanı miokardda mikrosirkulyasiya məcrasının dəyişikliklərini bir qrup tədqiqatçılar diabet kardiomiopatiyasının və miokard disfunksiyasının əsas səbəbi hesab edirlər (24). Amma digər klinisistlər ürək fəaliyyəti dəyişikliklərini metabolik pozğunluqlar ilə əlaqələndirirlər (25). Üçüncü qrup alimlər ürək fəaliyyətinin pozğunluqlarını metabolik dəyişikliklərlə yanaşı miokardın diffuz işemiyası ilə izah edirlər (26).
     ŞD 2 tip zamanı mikrosirkulyator məcra dəyişikliklərinin patogenezi axıra qədər aydınlaşdırılmamış qalır və bunu əsasən insulinorezistentlik ilə əlaqələn-dirirlər. Mikrodamarların vazodilyatasiyası müəyyən mənada aterosklerozun erkən təzahürü olan ED ilə izah oluna bilər və bunu endoteliopatiya adlandıranlar da vardır (27). ŞD 2 tip zamanı MAU-nun səviyyəsi ürək-damar ağırlaşmalarından ölüm göstəriciləri ilə uyğun gəlir (28). Belə ki, AH və ŞD 2 tip olan xəstələrdə MAU olanlar arasında ÜDA-dan ölüm göstəricisi MAU olmayan xəstələrə nisbətən 3 dəfə çox olmuşdur (29). Endoteliumun disfunksiyası kimi bütün hədəf orqanlarının eyni zamanda zədələnməsinin bir təzahürü olan MAU da xəstəlik haqda məlumat verir. MAU  diabet nefropatiyası zamanı böyrəklərin zədələnmə dərəcəsini və dəyişikliklərin dinamikasını uzun müddətli müşahidə etməyə imkan verir, çünki, böyrək disfunksiyasının ənənəvi markerləri olan serumda kreatinin, sidik cövhəri, yumaqcıq filtrasiya sürəti və s. böyrəyin funksiyasının zədələnməsini uzun müddət aşkar edə bilmirlər (30). MAU ilk funksional dəyişikliklərin aşkar olunma mərhələsinin markerindən başqa həmçinin nefroproteksiya aparmaq üçün çox qiymətli dövrü aşkar etmiş olur. PU mərhələsində böyrəklərin filtrasiya qabiliyyəti uzun müddət stabil qalır, enməyə az meyilli olur. Tədqiqatlar göstərir ki, ŞD 2 tip zamanı PU meydana çıxandan 5 il sonra 4% xəstədə, 10 il sonra 10% müşahidələrdə, 15 il sonra 17% xəstədə XBÇ aşkar edilir, amma müşahidə müddəti artdıqca ÜDS zədələnmələrinin ağırlığının daha çox artması müşahidə edilir (8).
      Renin-angiotenzin sisteminin (RAS) aktivləşməsi, vazoaktiv peptid angiotenzin II –nin artıq miqdarda ifrazı ilə əlaqədar olaraq ÜDS-nin zədələn-mələrində xüsusi rol oynayır. Bu toxuma aktivliyi yüksək olan orqanlara (böyrəklər, ürək, damar endoteliumu və s.) xüsusi patoloji təsir göstərir. Bir tərəfdən bu orqanlar özləri renın, angiotenzinogen əmələ gətirir və ya tutur saxlayır, digəri angiotenzinçevirən fermenti və angiotenzin II-ni saxlayır və deməli həm angiotenzin II-nin mənbəyi və həm də onun hədəfi olur (31).
      Əksər klinisistlərin qənaətinə görə ŞD 2 tip zamanı xəstələrdə ÜİX, sürətli aterogenez, yüksək letallığın səbəbi insulinorezistentlik və hiperinsulinemiya durur. Hiperinsulinemiya yaşdan, bədən çəkisindən, xolesterin və qlükoza səviyyəsindən asılı olmayaraq Mİ və ÜİX-dən ölüm riskinin prediktoru sayılır (32). Beləliklə insuliorezistentlik və hiperinsulinemiya DN və ÜDA arasında əlaqələn-dirici həlqə rolunu oynayır (3).
      Hiperinsulinemiya həmçinin AH yüksəlməsində iştirak edir (33). Bu zaman simpatik sinir sisteminin aktivliyi yüksəlir, ürəyin sol mədəciyinin atım fraksiyası artır, damarların spazmı baş verdiyi üçün, ümumi periferik müqavımət güclənir.Böyrək kanalcıqlarında natriumun reabsorbsiyası artdığı üçün, hipervolemiya müşahidə edilir, damar divarında Na və Ca artması sayəsində onların spazmı müşahidə edilir, mitogen faktor kimi damar divarının saya əzələlərinin proliferasiyasını güclənir (34). Na-K-ATF-aza və Ca-Mg-ATF-aza aktivliyi blokada olunur və nəticədəNa və Ca hüceyrə daxilində konsentrasiyası yüksəlir və bu da onların damardaraldıcı agentlərin təsirinə reaksiyasını artırır.
      Insulinorezistentlik, hiperinsulinemiya və ürək-damar ağırlaşmaları aralarındakı əlaqənin əsasında endoteliumun disfunksiyası dayanır (35). ŞD 2 tip zamanı hiperinsulinemiya və MAU arasında əlaqə tapılmışdır. İnsulin mitogen faktor rolunu oynayaraq DN-nın erkən mərhələlərində böyrəklərin ölçülərinin həcminin böyüməsinə səbəb olur (3). Makro- və mikroangiopatiyanın tezliyinin və dərəcəsini azaltmaq üçün qlikoziləşmiş hemoqlobin göstəricilərini aşağı səviyyədə saxlamaq tövsiyyə edilir (36, 37).
      Beləliklə, ədəbiyyat mənbələrinin analizi göstərir ki, DN zamanı ÜDS tərəfindən çoxsaylı ağırlaşmalar müşahidə edilir və bunların müxtəlifliyi, müşahidə olunma tezliyi və ağırlıq dərəcəsi şəkərli diabetin ağırlıq dərəcəsinin artması ilə yüksəlir (38). Bu ağırlaşmaların meydana çıxmasının əsas səbəbi metabolik, hemodinamik, hormonal, iltihab və s. pozğunluqlar təşkil edir. Qeyd olunan dəyişikliklərin hamısının təması endotelium hüceyrələri səviyyəsində baş verir və ona görə bu hüceyrələrin fəaliyyətinin tədqiq edilməsi böyük klinik əhəmiyyət kəsb edir. Çünki bu tədqiqatlar bir tərəfdən baş verən patoloji proseslərin patogenetik mahiyyətini aşkarlamağa imkan verəcək, digər tərəfdən məqsədyönlü müalicə tədbirlərinin hazırlanmasına şərait yaratmaqla xəstələrin müalicə nəticələrinin yaxşılaşmasına şərait yaradacaqdır.

 ЯДЯБИЙЙАТ - ЛИТЕРАТУРА – REFERENCES: 

1. Дедов И.И. Современная диабетология// Медицинская кафедра. 2004., №1.-с.18-20.
2. КутыринаИ.М., РуденкоТ.Е., СавельеваС.А. идр. Кардиоренальный синдром у больных хронической болезнью почек и сахарным диабетом. Сахарный диабет- 2013. N3.-c. 90-96.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия - М.УниверсумПаблишинг, 2000.
4. Parving H-H., Gall. M.A., Scott P. et al. Prevalence and causes of albuminuria in non-insulin dependent diabetic patients // Kidney Int. - 1992. -vol 41.-p. 758-762.
5. Вгиnо R.M., Gross J.L. Prognostic factors in Brazilian diabetic patients starting dialysis. A 3.6-year follow-up study.// J. Diabetes Complications -2000.-Vol 14.-P. 266-71.
6. Беляков Н.А., Мазуров В.И., Чубриева СЮ. Метаболический синдром-X. Часть I. История вопроса и терминология. // Эфферентная терапия.2000.-Т.6,-№2.-c. 3-16
7. Шестакова М.В., Александров А.А., Ярек-Мартынова И.Р.Кардиоренальный синдром при сахарном диабете: факторы риска,возможности профилактики и лечения. - М., 2005.
8. Valmadrid C.T., Klein R., Moss S.E. et al. The risk of cardiovasculaar disease mortality associated with mikroalbuminuria and gross proteinuria in persons with older-onset diabetes mellitus.//Arch.Intern.Med. 2000.-vol. 160.-p.1093-1100.
9. IsomaaВ., Almgrenp.,Tuomi T. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome.// Diabetes Care -2001. - ,vol.24.-N4.-p. 683-689.
10. Vaur L., Gueret P., Lievre M. et al. Development of congestive heartfailure in type 2 diabetic patients with microalbuminuria or proteinuria:observations from the DIABHYCAR (type 2 DIABetes, Hypertension,CArdiovascular Events and Ramipril study).// Diabetes Care -2003. –vol 26.-p. 855-860.
11. Ronco C., Haapio M., House A. Cardiorenal syndrome. J of the Am.Col.ofCardiol.2008.-vol.52.-N4.-p.1527-1539.
12. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulin-dependent diabetes mellitus.// New Engl. J.Med.-1993. vol. 329. -N 14.-p. 977-986.
13. Fuller J:H.3 Stevens L.K., Wangand S:L. The WHO Multinational, Study Group. Risk factors for cardiovascular mortality and morbidity: The WHO Multinational Study of vascular disease in diabetes.//Diabetologia-.2001-vol. 44. (Suppl. 2).-p. 54-64.
14. Moorhead J.F. Lipids and the pathogenesis of kidney disease. // Am. J. Kidney Dis. -1991. -vol. 279.- Suppl. 1. -p. 65-70.
15. Ellis D., Lloyd С., Becker D.J. et al. The changing course of diabetic nephropathy: low-density lipoprotein cholesterol and blood pressure correlate with regression of proteinuria.//Am. J. Kidney Dis. -1996.- vol.27.-p: 809-818.
16. Rossing P., Hommel E., Smidt U.M. et al. Impact of arterial blood pressure and albuminuria on the progression of diabetic nephropathy in IDDM patients. //Diabetes - 1993.-vol 42.-p. 715-719.
17. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? // Русский медицинский журнал - 2001. т.9., №2.-с.88-90.
18. Позднякова Н.В., Дудукина Е.А., Морозова О.И. Комплексная оценка эпизодов ишемии и вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных сахарным диабетом 2-го типа.//Кардиология.-2007.- №4.-с.28-31.
19. Frielingsdorf X., Kaufmann P., Seller С. et al. Abnormal coronary vasomotion in hypertension: role of coronary artery disease //J. Am. Goll: Cardiol: - 1996: vol.- 28(,Suppl-4). - p. 935-941.
20. Widlansky M.E., Gokce N., Keaney J.F. et al. The clinical implications of endothelial dysfunction. //J Am CollCardiol. - 2003. - vol.42.-p. 1149-60.
21. Fliser D., Kielstein J.X., Haller I.etall. Assymmetricdimethylarginine: A cardiovascular risk factor in renal disease.// Kidney International- 2003; - vol:63.Suppl.84.p.37-40.
22. Coen D.A., Stehouwer CD., Gall M.A. et al. Increased Urinary Albumin Excretion, Endothelial Dysfunction, and Chronic Low-Grade Inflammation in type 2 Diabetes: Progressive, Interrelated, and Independently Associated With Risk of Death.-//Diabetes-2002.-vol. 51.-p. 1157-1165.
23. Took J.E. Diabetes and Vascular MedicineResearchPeninsulaMedicalSchoolUniversity of Exeter; UK // Микроциркуляцияи сердечно - сосудистыезаболевания.2007 - № 3. - С. 2 -17.
24. Shehadeh A., Regan T.J. Cardiac Consequences of DiabetesMellitus.// Clin.Cardiol. - 1995. - vol: 18. -p.301-305.
25. ShimonagataТ., Nanto S., Hori M. et al. A case of hypertensive-diabetic cardiomyopathy demonstrating left ventricular wall motion abnormality //Diabetes Care -1996. - vol. 19. - p .887-891.
26. Yasuda L., Kawakami K., Shimada Т. Et al. Systolic and diastolic left ventricular dysfunction in middle-aged asymptomatic non-insulin dependent diabetics.//J.Cardiol. -1992, vol. 22. -p.427-438.
27. Jaar A. J., Took J.E. Pathophysiology of microvascular disease in noninsulin dependent diabetes. // Clin. Sci. -1995.- vol. 89.- p. 3-12.
28. Gail M.A., Borch- Jonhsen K., et al. Albuminuria and poor glycemic control predict mortality in NIDDM. //Diabetes.-1995.-vol. 44.-p. 1303-1309.
29. Agewall S., Wikstrand J., Ljungman S .Usefulness of microalburninuria in predicting cardiovascular mortality in treated hypertensive men with and without diabetes mellitus. //Cardiol.-1997.- vol.80, N2.-p.164-169.
30. Арутюнов Г.П., Чернявская Т.К., Вершинин А.А. и др. Органопротективное действие препарата плендил (фельдинин) на
больных с мягкой артериальной гипертензией // Моск. мед.журнал.-1999. -№6.-c 10-13.
31. Anderson S. Role of local and systemic angiotensin in diabetic renal disease.// Kidney Int. - 1997.- vol. 52, suppl. 63: p. 107-110.
32. Pyorala M., Miettinen H., Halonen P. et al. Insulin resistance syndrome predicts the risk of coronary heart disease and stroke in healthy middle - aged men the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. //Arterioscler.Tromb; Vase.Biol. - 2000. - vol 20.- p. 538-544.
33. Solini A., DeFronso R.A. Insulin resistance, hypertension and cellular ion transport systems. //ActaDiabetol. Lat. -1992.-vol. 29.-p. 196-200.
34. Naruse M., Tanabe A., Takagi S. et al. Insulin resistance and vascular function.//Nippon Rinsho - 2000. - vol. 58(2). - p.344-347.
35. Tooke J.E. Possible pathophysiological mechanisms for diabetic angiopathy in type 2 diabetes.// J. Diabetes Complications - 2000. - vol: 14. N4. p. 197-200.
36. Дедов И.И., Шестакова М.Б. (ред). Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (6-й вып.). М., 2013.
37. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD. AmJKidneyDis. -2012.-vol.60(5).-p.850-886.
38.Обрезан А.Г., Бицадзе Р.М. Структура сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа, диабетическая кардиомиопатия как особое состояние миокарда. Вестник Санкт-Петербургского университета. -2008. –сер.11. –вып.2.-с.47-53.