Β- TALASEMİYA- PROBLEMƏ MÜASİR BAXIŞ

14-03-2011

Talasemiya ilk dəfə Detroitli bir uşaq həkimi olan Thomas Cooley tərəfindən 1925-ci ildə ağır anemiya, dalaq böyüməsi, böyümə geriliyi və sümük deformasiyası kimi bənzər əlamətləri olan uşaqlarda ayrı bir xəstəlik olaraq təsnif edilmişdir (1).

Dünya Sağlamlıq Təşkilatının məlumatlarına görə dünyada talasemiya və anormal hemoqlobin daşıyıcı sıxlığı 5.1%’dir və təxminən 269 milion daşıyıcı vardır.

        β-talasemiya, hemoqlobinin beta zənciri sintezinin azalması və ya yoxluğu ilə ifadə olunan irsi hematoloji xəstəlikdir. Beta qlobin sintezinin azalması β⁺ talasemiya, yoxluğu isə β⁰ talasemiya olaraq adlandırılır (2). Günümüzdə β-talasemiyaya yol açan molekulyar pozulmalar yetərli dərəcədə incələnmiş və xəstəliyin başlıca səbəbinin α-talasemiyada görülən böyük delesiyalar deyil, gen içindəki nöqtə mutasiyaların olduğu müəyyən edilmişdir (3). Təxminən 200 dənə mutasiya bildirilmişdir və bunların çoxuna nadir rast gəlinir. Bu mutasiyaların təxminən 20 dənəsi bütün mutasiyaların 80%’ni təşkil edir. Dünya əhaləsinin 3%’i  β-talasemiya genini daşıyır (4).

        Talasemiya major hər iki β-qlobin zəncirində defekt və ya tam yoxluq ilə xarakterizə olan bir xəstəlikdir. Simptomlar fetal hemoqlobin sintezi (α2γ2) azaldıqdan sonrakı zamanda, həyatın ilk ilində ortaya çıxır.

Patogenez β-qlobin zəncirlərinin tam yoxluğu və ya azlığı, digər qlobin zəncirinin (α-qlobin) nisbi artışı ilə nəticələnir. Bu halda cütləşməmiş və çox miqdarda olan α-qlobin zəncirləri çökür və sümük iliyindəki inkişaf etməmiş hüceyrələrin olümünə səbəb olur. Bu, inefektiv eritropoez olaraq adlandırılır. Sümük iliyində zədələnmiş bu hüceyrələrin bir qismi isə ya qan dövranında hemolizə məruz qalır ya da dalaq tərəfindən uzaqlaşdırılır. Zədələnmiş eritrositlər dalağa girişdə  düşük pH və düşük oksigenli şəraitdə dalaq tərəfindən tutulur və bu splenomeqaliya ilə nəticələnir. Bu hal anemiyanı daha da dərinləşdirir. Anemiya və toxumaların oksigenləşməsində azalma böyrəklərdən eritropoetin ifrazını stimullaşdırıb artırır, ineffektiv sümük iliyi aktivasiyasına səbəb olur  və klassik sümük deformasiyaları ilə nəticələnir. Anemiya, təkrarlayan qan transfuziyaları gərəktirməkdə və transfuziyaya bağlı olaraq dəmir yüklənməsinə səbəb olmaqdadır. Ayrıca ineffektiv eritropoez talasemiya intermediya kimi transfuziya ehtiyacı olmayan xəstələrdə belə qastrointestinal sistemdən dəmir əmilimini artırmaqda və dəmir yüklənməsinə səbəb olmaqdadır. Transferinə bağlanmayan çox miqdardaki sərbəst dəmir, endokrin orqanlar, qaraciyər və ürək toxumasında toplanaraq toxuma itkisinə səbəb olmaqda və orqan funksiyalarında pozulmayla nəticələnməkdədir. Bu zaman orqan çatmamazlığı və xüsusilə qazanılmış ürək catmamazlığı nəticəsində  ölüm görülməkdədir. Ağır ineffektiv eritropoez sümük iliyinin normadan 30 qata qədər cox genişlənməsinə səbəb olmaqdadır (2,5,6).

Ağırlaşmalar Ən əsas ağırlaşma toxumalarda dəmirin toplanmasıdır (7). Transfuziya almayan xəstələrdə eritroid ekspansiyanın ağırlığına görə anormal dəmir əmiliminə bağlı olaraq vücud dəmir yükü hər il 2-5 gr artmaqdadır. Müntəzəm transfuziyaya bağlı olaraq bu dəmir toplanmasının sürəti iki dəfəyə qədər artabilər. Uyğun olmayan şelasiya müalicəsi alan çox xəstədə dəmir yüklənməsinə bağlı klinik əlamətlərin  ikinci on illiyə qədər inkişaf etməməsinə baxmayaraq, çox gənç xəstələrdə aparılan biopsiya nəticələri dəmirin zərər edici fəaliyyətinin çox daha erkən zamanlarda başladığını göstərməkdədir. Transfuziyalardan təxminən bir il sonra toxumalarda dəmir yığılması başlamaqdadır (6). Dəmir yüklənməsi artdıkca dəmirin major daşıyıcı proteini olan transferrinin dəmiri bağlama və detoksikasiya etmə qabiliyyəti azalmaqda və plazma transferrinə bağlı olmayan dəmir fraksiyası oksigen bağlı zədələnməyi başladan sərbəst hidroksil radikalların artışına səbəb olmaqdadır (8).

Orqanizm sərbəst radikallarla  olan zədələnməyə qarşı superoksit dismutaz, katalaz, qlutation peroksidaz kimi antioksidant mexanizmalara sahib olmasına baxmayaraq, yüksək dəmir hovuzuna sahib xəstələrdə bu mexanizmalar oksidativ zədələnməyi əngəlləyə bilməməkdədir (6).

        Şelasiya müalicəsi verilmədiyində dəmir toplanması proqressiv olaraq qaraciyər, ürək və endokrin vəzilərin funksiyasını pozur (7). Dəmir yüklənməsi nəticəsində in vitro olaraq miositlər transferinə bağlı olmayan dəmir transportunu artırmaqda və ehtimal ki bu səbəbdən kardiyak dəmir yüklənməsini stimulyasiya etməkdədirlər (9). Yayqın dəmir toplanması, ürəyin hipertrofiya və dilatasiyası ,miokard fibrillərin zədələnməsi ilə nəticələnir (10). β-talasemiyalı xəstələrdə yaşam müddəti ürəkdə toplanan dəmirin miqdarı ilə əlaqəlidir (11).

        Dəmirə bağlı qaraciyər zədələnməsi daha böyük xəstələrdə olüm səbəbidir və tez-tez hepatit C virusu infeksiyasıyla birgəlik göstərir (12).Transfuziyalara başladıqdan iki il sonra kollagen və portal fibrozis əmələ gəlməsi göstərilmişdir (6, 13, 14). Şelasiya müalicəsi verilmədiyi təqdirdə birinci onillikdə siroz inkişaf etməkdədir (15).

        β-talasemiyalı xəstələrin son illərdə yaşam müddətindəki nəzərə çarpan artış dıqqəti iləri yaşdakı xəstələrin daha yayqın ağırlaşması olan endokrin xəstəliklər üzərində cəmləşdirib. Cinsi yetişgənlikdə pozulma aşkar olunan qız və oğlan xəstələrin 50%’də səbəbin ön hipofizdə yığılan dəmirə bağlı olduğu bildirilmişdir. Ayrıca 15 yaşından böyük xəstələrin təxminən dörtdə birində erkən ikincili amenoreya inkişaf etməkdədir (6, 16)  Hipoqonadotropik hipoqonadizm də talasemiya majorlu gənclərdə yayqın olaraq görülür və bu populyasiyada fertilliyin azalmasına səbəb olur. Bununla bərabər talasemiya majorlu qadınlarda uğurlu hamiləlik və sağlıqlı uşaq doğumunun mümkün olduğunu göstərən hallar bildirilib. Hormonal müalicə olmadan spontan hamiləliklər də bildirilmişdir. Yeni məlumatlar aqressiv şelasiya müalicəsi və erkən hormonal mualicə ilə zədələnmənin önlənəbiləcəyini və mövcud fertilliyin qorunabiləcəyini göstərməkdədir (17). Müasir şelasiya müalicəsinə baxmayaraq böyüklərin təxminən 5%’də diabetus mellitus görülməkdədir.¹⁶ Dəmir yükü artdıkca qara ciyərin disfunksiyası artmaqda, qaraciyərin insulini parçalaya bilməməsi hiperinsulinemiya ilə nəticələnməkdə və bu da pankreas beta hüceyrələrində yavaşlamaya səbəb olaraq dövr edən insulin səviyyəsini azaltmaqdadır (18). Serum tripsin və lipaz konsentrasiyalarının azaldığını ğöstərən araşdırmalar ekzokrin pankreasın da dəmir yığılması nəticəsində zədələnməsini düşündürür (19). Uzun dövrdə dəmir toplanması tiroid, paratiroid, adrenal vəziləri zədələməkdə (20,21), pulmonar hipertenziya, sağ ventrikulun dilatasiyası və restriktiv ağciyər xəstəliyini provokasiya edəbilməkdədir (22). Transfuziya alan xəstələrdə belə sümük iliyi genişlənməsinə, osteoklast disfunksiyasına və hipoparatiroidizmə bağlı osteopeniya görüləbilməkdədir (6).

        Xroniki transfuziyalar nəticəsində alloimmunizasiya inkişaf etməkdədir. Donor-alıcı arasındakı etnik fərqliliklərdə və splenektomiya aparılan xəstələrdə alloimmunizasiya nisbətinin ən yüksək olduğu göstərilmişdir (23).  Kiçik retrospektiv araşdırılmalar talasemiyalı xəstələrdə alloimmunizasiya nisbətini 2.7-37% olaraq göstərməkdədir (24). Talasemiya majorlu xəstələrdə transfuziya tələbatı ümumi olaraq 6 ay- 2 yaş arasında ortaya çıxmaqdadır. Bəzi klinisistlər həyatın erkən dönəmindəki xroniki transfuziyaların yad qırmızı hüceyrələrin antigenlərinə qarşı tolerans yaradacağına və alloimmunizasiyanı əngəlləyəbiləcəyinə inanmaqdadır (17).

        Bəzi inkişaf etməkdə olan ölkələrdə xüsusilə HİV, hepatit B və hepatit C infeksiyaları vacib problem olaraq qalmaqdadır (25). Xroniki aktiv hepatitin müalicəsi aparılmazsa fibroz, siroz və hepatoselulyar karsinomaya səbəb olabilməkdədir (26).

        Tromboembolik hallar talasemiyalı xəstələrdə az görülməklə bərabər ümumiyyətlə sıx transfuziya ehtiyacı olmayan və splenektomiyalı xəstələrdə görülməkdədir. Eritrosit membran anormallıqları hiperkoaqulyasiyaya səbəb olmaqdadır. Membrandakı yağların peroksidasiyası fosfaditil serin kimi anionik fosfolipidlərin səthi ekspressiyasını artırmaqdadır. Eritrosit üzərində fosfatidil serinin görülməsi yüksək nisbətdə trombosit aktivasiya markerlərinin ifrazatı ilə nəticələnir. Bu anormal eritrositlərin splenektomiya aparılan xəstələrdə periferik qandan  kənarlaşdırabilməməsi səbəbiylə tromboz riski daha da yüksəkdir. Sıx transfuziyalar normal eritrosit miqdarını  artıraraq tromboz riskini azaldır (17,27,28).

Talasemiyalı xəstələrdə müalicə            Talasemiyalı xəstələrdə transfuziyaya başlama zamanını düzgün olaraq təyin etmək çox vacibdir. Transfuziya müalicəsindəki hədəf anemiyanı düzəltmək, eritropoezi yavaşlatmaq və dəmirin qastrointestinal əmilimini inhibisiya etməkdir (6). Transfuziya müalicəsiylə birlikdə həm transfuziyaya həm də intestinal dəmir əmilimindəki artışa bağlı olaraq orqanizmada dəmir yüklənməsi başlamaqdadır. Dəmir bütün toxumalarda toplanmaqla bərabər ümumiyyətlə iki tip hüceyrə ilə sıx əlaqəlidir . Dalaq, hepatik kupfer, sümük iliyindəki retikuloendotelial sistem (RES) hüceyrələri və miokard, qaraciyər, endokrin orqanlar kimi parenximal toxuma hüceyrələri. Retikuloendotelial sistemdəki dəmir toplanmasının aşkar zərəri olmamaqla bərabər parenximal dəmir toplanması aşkar toxuma zədələnməsinə səbəb olmaqdadır. Bu halda şelasiya mualicəsinə başlamaq lazımdır. Dəmir elektron transportu üçün esansial bir elementdir. Ayrıca, oksigen transportu, mitoxondrial nəfəs, zərərli oksigen radikallarının inaktivasiyası və DNA sintezi üçun gərəklidir. İneffektiv eritropoez plazma dəmir dövranında normanın 10-15 qatına qədər artışa səbəb olmaqdadır (29). Şelasiya mualicəsinə serum ferritin səviyyəsi 1000 microgram/L səviyyələrinə çatdığında başlanmalıdır. Bu hal 10 vəya 20 transfuziya sonrasında yaranır (30).

        Modern və təsirli şelasiya müalicəsi təxminən 30 il əvvəl subkutan deferoksamin’in (DFO) istifadə olunmasından sonra başlamışdır. DFO, talasemiya və digər transfuziyaya bağlı xəstələrdə mualicənin vacib bir parçası halına gəlmişdir. DFO’nun istifadə olunmasıyla talasemiya xəstələrinin həyat keyfiyyətinin aşkar yaxşılaşması qeyd olunmuşdur.

        Dəmir əmilimi və RES’dən dəmirin ifrazının artması transferinin dəmir daşıma qabiliyyətini aşır və nəticədə transferinə bağlı olmayan sərbəst dəmir (TBOSD) miqdarında artışa səbəb olur. İn vitro olaraq TBOSD sərbəst hidroksil radikallarının əmələ gəlməsini sürətləndirir və membran lipid peroksidasiyasını artırır. Talasemiyalı xəstələrdə uzun müddətli DFO və deferipron (L1) mualicəsi TBOSD səviyyələrində aşkar azalmaya səbəb olur (30).  Porter və yoldaşları (1996) DFO infuziyasına ara verildikdən sonra plazma TBOSD’nın sürətli bir şəkildə artdığını və xüsusən yüksək riskli xəstələrdə aralıqlı yerinə davamlı DFO infuziyasının lazım olduğunu göstəribdirlər (31).

        Toxuma dəmir səviyyəsi artdığında transferin reseptor sayını azaldaraq transferinə bağlı dəmir alımını azaltmaqdadır, lakin transferinə bağlı olmayan dəmir əmilimi artmaqdadır. Bu hal artmış mitoxondrial lipid peroksidasiyasına və artmış yığılma qabiliyətinə səbəb olmaqdadır. Bu təsirlər DFO ilə in vitro olaraq geri döndürüləbilməkdədir (30).

        Şelasiya müalicəsi verilməzsə dəmir yığılması artır və təxminən 20 gr dəmir yığıldığı zaman  kliniki əlamətlər ortaya çıxır. Ən sıx kardiak, hepatik və endokrin ağırlaşmalar ortaya çıxır. Dəmirin proqressiv olaraq ürəkdə toplanması simptomatik ürək çatmamazlığı və həyatı təhdid edən aritmiyalara səbəb olur. Miokard siderozu uyğun olmayan müalicə alan talasemiyalı xəstələrdə ən əsas ölüm səbəbidir (32).

        DFO dəmiri iki alternativ mexanizma ilə eliminasiya etməkdədir. Birincisi, hepatoselulyar dəmir ilə in situ qarşılıqlı əlaqə və biliyar atılım, ikincisi isə RES’də eritrosit metabolizması nəticəsində əmələ gələn dəmirin bilavasitə olaraq bağlanması və ya bu dəmirin plazmaya sərbəst halda keçişini gözləyərək bağlanması və sidiklə atılması (29).

        DFO ən sıx istifadə olunan dəmir bağlayıcı preparat olmaqla bərabər bəzi məhdudluqlar gətirir. Bunun səbəbi parenteral istifadə ehtiyacı (ağrılıdır və uyumu azaltmaqdadır), yan təsirləri və bahalı olmasıdır (29). Bu hal daha ucuz oral şelatorlar üzərində araşdırmaların aparılmasına səbəb olmuşdur.

        Son illərdə oral şelator olan deferipron istifadəsi yayqınlıq qazanmışdır. Başlanqıcda  hepatik fibrozu artırdığı istiqamətində çıxışlar olsa  da, beynəlxalq səviyyədə aparılan araşdırmalar güvənli və təsirli olduğunu göstərmişdir (28). Deferiprone hüceyrə membranını keçərək intraselulyar dəmiri bağlayabilir (33).  Daha önəmlisi odur ki yaxın zamanda aparılan araşdırmalar miyokard dəmirini uzaqlaşdırmada deferipronun DFO’dan daha təsirli olabiləcəyini göstərir (34,35).

        Yeni bir müalicə şəkli isə deferipron ilə DFO’nun birgə istifadə olunmasıdır. Eksperimental müşahidələr intraselulyar dəmirin deferipron ilə bağlandığını və plazmadakı daha güclü şelator olan deferoksaminə ötürüldüyünü göstərir(“shuttle hipotezi” olaraq adlandırılır)(28,29)Nəticə olaraq hər iki dərmanın ayrı ayrı istifadəsindən daha çox dəmir atılımı və daha az DFO infuziyası lazım olduğundan xəstə uyumunda düzəlmə görülmüşdür. Aparılan bir araşdırmada  deferoksamin müalicəsi alanlarla,  deferoksamin və deferipronun birgə müalicəsini alanlar qarşılaşdırılmış, birgə  müalicə alanlarda miyokard dəmirinin azaldığı və yığılma fraksiyası ilə endotelial funksiyalarında düzəlmə olduğu aşkar edilmişdir (36). Deferipronun yan təsirləri arasında artralgiya, ürək bulanması, qaraciyər fermentlərində dalğalanma, leykopeniya və nadir olaraq aqranulositoz və sink azlığı görülməkdədir (37).

        Geniş istifadə olunan başqa bir oral şelator deferasiroksdur. Deferasiroks 8-16 saatlıq yarılanma ömrü olması səbəbiylə davamlı bir şelator təsiri göstərməkdə və asanlıqla istifadə olunduğundan xəstələrdə uyumu artırmaqdadır. Faz 3 araşdırmalarında tək doza deferasiroksun (20-30 mg/kg/gün), həftədə 5 gün subkutan deferoksamin (>35 mg/kg/gün) müalicəsi ilə bənzər təsirli olduğu göstərilmişdir (38). Deferoksamin müalicəsinə uyumsuzluq  nəticəsində dəmir yüklənməsinə bağlı dilatasiyon kardiyomiyopatiya inkişaf edən β-talasemiyalı xəstəyə deferasiroks müalicəsi verilmiş (30 mg/kg/gün), 15 ay sonra sol ventrikulun son diastolik həcmində normallaşma (z skoru<2) və yığılma fraksiyasının 58% yüksəldiyi görülmüşdür. (Əvvəlində z skoru<3, qasılma fraksiyası 33%) (39). Yan təsir olaraq qarın ağrısı, ürək bulanması, qusma, səpgilər, böyrək və qaraciyər funksiyalarında pozulma, sitopeniya olabilməkdədir (40).

        Aparılan araşdırmalar işığında deferasiroksun təsirli və qəbulediləbilir olduğu görülməklə bərabər uzun müddətli təsirinə dair  daha çox araşdırmaya ehtiyac duyulmaqdadır (41).

        Hematopoetik kök hüceyrə transplantasiyası talasemiya xəstələrində yeganə kürativ mualicə seçənəyidir. Bu mualicəyə ən böyük  əngəl ailə içi donor tapılmasındakı çətinlikdir (28).

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА – REFERENCES:

 

1. Loukopoulos D. Thalassemia: Genotypes and phenotypes. Ann Hematol 1991; 62:85-94.

2. Lanzkowsky P. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Third ed., San Diego, Academic Pres, 2000;97-152.

3. Kazazian HH, Boehm CD. Molecular basis and prenatal diagnosis of betathalassemia. Blood. 1988;72:1107-1116.

4. Honig GR. The Thalassemia Syndromes. In: Behrman RE. Kliegman RM. Jenson BF (eds). Nelson Textbook of Pediatrics (16th ed). Philadelphia: WB Saunders, 2006: 1484-1487.5- Birgens H, Ljung R: The thalassaemia syndromes, Scand J Clin Lab Đnvest 2007;67:11-25.

6. Olivieri NF. The β thalassemias. N Engl J Med. 1999;341:99-109.

7. Olivieri NF, Brittenham GM. Iron-chelating therapy and the treatement of thalassemia. Blood 1997;89:739-61.

8. Crichton RR, Wilmet S, Lergssyer R, Ward RJ. Molecular and cellular mechanisms of iron hemostasis and toxicity in mammalian cells. J Đnorg Biochem 2002;91:9-18.

9. Parkes JG, Hussain RA, OlivieriNF, Templeton DM. Effects of iron loading on uptake, speciation, and chelation of iron in cultured miyocardial cells. J Lab Clin Med 1993;122:36-47.

10. Kremastinos PT, Tiniakos G, Theodorakis GN, et al. Myocarditis in betathalassemia major. A cause of heart failure. Circulation 1995;91:66-71.

11. Olivieri NF, Nathan DG, MacMillan JH, et al. Survival in medically treated patients with homozygous β-thalassemia. N Engl J Med 1994;331:574-8.

12. Zurlo MG, De Stefano P, Borgna-Pignatti C, et al. Survival and causes of death in thalassemia major. Lancet 1989;2:27-30.

13. Iancu TC, Neustein HB, Landing BH. The liver in thalassemia major: ultrastructural observations. In: Iron metabolism: Ciba Symposium 51. Amsterdam: Elsevier, 1977:293-309.

14. Thakerngpol K, Fucharoen S, Boonyaphipat P, et al. Liver injury due to iron overload in thalassemia: histopathologic and ultrastructural studies. Biometals 1996;9:177-83.

15. Jean G, Terzoli S, Mauri R, et al. Cirrhosis associated with multiple transfusions in thalassemia. Arch Dis Child 1984;59:67-70.

16. Italian Working Group on Endocrine Complications in Non-endocrine Diseases. Multicentre study on prevalence of endocrine complications in thalassemia major. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;42:581-6.

17. Cunningham MJ. Update on thalassemia: clinical care and complications. Pediatr Clin North Am. 2008;55:447-60.

18. Cavallo-Perin, Pacini G, Cerutti F, et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia in homozygous β-thalassemia. Metabolism 1995;44:281-6.

19. Gullo L, Corcioni E, Brancati C, et al. Morphologic and functional evaluation of the exocrine pancreas in β-thalassemia major. Pancreas 1993;8:176-80.

20. Magro S, Puzzonia P, Consarino C, et al. Hypothyroidism in patients with thalassemia syndromes. Acto Haematol 1990;84:72-6.

21. Sklar CA, Lew LQ, Yoon DJ, David R. Adrenal function in thalassemia major following long-term treatement with multiple transfusions and chelation therapy: evidence for dissociation of cortisol and adrenal androjen secretion. Am J Dis Child 1987;141:327-30.

22. Tai DYH, Wang YT, Lou J, et al. Lungs in thalassemia major patients receiving regular transfusion. Eur Respir J 1996;9:1389-94.

23. Singer ST, Wu V, Mignacca R, et al. Alloimmunization and erythrocyte autoimmunization in transfusion dependent thalassemia patients of predominantly asian descent. Blood 2000;96:3369-73.

24. Wang LY, Liang DC, Liu HC, et al. Alloimmunization among patients with transfusion dependent thalassemia in Taiwan. Transfus Med. 2006;16:200-3.

25. MoroniGA, Piacentini G, Terzoli S, et al. Hepatitis B or non-A, non-B virus infection in multitransfused thalassaemic patients. Arch Dis Child 1984;59:1127-30.

26. Borgna-Pignatti C, Capellini MD, De SP, et al. Survival and complications in thalassemia. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:40-7.

27. Eldor A, Rachmilewitz EA. The hypercoagulable state in thalassemia. Blood. 2002;99:36-43.

28. Rund D, Rachmilewitz EA. Beta-thalassemia. N engl J Med2005;353:1135-46.

29. Hershko C, Link G, Konijn AM, Cabantchik ZI. Objectives and mechanism of iron chelation therapy. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:124-35.

30. Hershko C, Konijn AM, Link G. Iron chelators for thalassemia. Br J Haematol 1998;101:399-406.

31. Porter JB, Abeysinghe RD, Marshall L, et.al. Kinetics of removal and reappearance of non-transferrin-bound plasma iron with deferoxamine therapy. Blood 1996;88:705-13.

32. Cario H, Janka-Schaub G, Janssen G, et al. Recent developments in iron chelation therapy. Klin Pediatr 2007;219:158-65.

33. Shalev O, Repka T, Goldfarb A, et al. Deferiprone (L1) chelates pathologic iron deposits from membranes of intact thalassemic and sickle red blood cells both in vitro and in vivo. Blood 1995;86:2008-13.

34. Anderson LJ, Wonke B, Prescott E, et al. Comparison of effects of oral deferiprone and subcutaneous desferrioxamine on myocardial iron concentrations and ventricular function in beta-thalassemia. Lancet

2002;360:516-20.

35. Piga A, Gaglioti C, Fogliacco E, Tricta F. Comparative effects of deferiprone and deferoxamine on survival and cardiac disease in patients with thalassemia major; a retrospective analysis. Haematologica 2003;88:489-96.

36. Tanner MA, Gatanello R, Dessi C, et al. A randomized, placebo-controlled, double bind trial of the effect of combined therapy with deferoxamine and deferiprone on myocardial iron in thalassemia major using cardiovascular magnetic resonance. Circulation 2007;115:1876-84.

37.Hoffbrand AV, Cohen A, Hershko C. Role of deferiprone in chelation therapy for transfusional iron overload. Blood 2003;102:17-24.

38. Cappellini MD, Cohen A, Piga A, et al. A phase 3 study of deferasirox (ICL 670), a once-daily oral iron chelator in patients with beta-thalassemia. Blood 2006;107:3455-62.

39. Trad O, Hamdon MA, Jamil A, et al. Reversal of iron-induced dilated cardiomyopathy during therapy with deferasirox in beta thalassemia. Pediatr Blood Cancer 2009;52:426-8.

40. Vichinsky E. Clinical application of deferasirox: practical patient management. An J Hematol 2008;83:398-402.

41. Lindsey WT, Olin BR. Deferasirox for transfusion-related iron overload: aclinical review. Clin Ther 2007;29:2154-66.