ESSENSİAL HİPERTONİYALI XƏSTƏLƏRDƏ EPROSARTANIN ARTERİAL TƏZYİQİN SUTKALIQ PROFİLİNƏ, ÜRƏYİN STRUKTUR-FUNKSİONAL VƏZİYYƏTİNƏ VƏ ÜRƏK RİTMİNİN VARİABELLİYİNƏ TƏSİRİ

08-02-2011

 

Эссенциальная гипертония (ЭГ) является одной из наиболее важных медицинских и социальных проблем не только в Азербайджане, но и во всем мире в силу широкого распространения и возможных осложнений. Исследования последних лет свидетельствуют о наличии достоверной зависимости частоты возникновения опасных для жизни сердечно-сосудистых осложнений от повышения активности симпатического или угнетения парасимпатического звеньев вегетативной нервной системы при ЭГ, что стимулировало разработку новых методов оценки состояния вегетативной регуляции, среди которых особое внимание уделяется изучению вариабельности ритма сердца (ВРС) [4;9]. В настоящее время ведущие позиции в лечении ЭГ занимают препараты, подавляющие активность симпатической нервной и ренин-ангиотензиновой систем (РАС). Наряду с широко распространенными ингибиторами ангиотензин превращающего фермента (иАПФ), все большее значение приобретают антагонисты рецепторов I типа (АТ 1-рецепторы) к ангиотензину  II (АТ  II). Согласно результатам исследования LIFE, антагонисты АТ 1-рецепторов к АТ II на сегодняшний день являются наиболее перспективным классом препаратов, применение которых способствует улучшению прогноза и выживаемости при ЭГ [6]. Среди препаратов этой группы в наибольшей степени симпатолитический  эффект выражен у эпросартана, что позволяет рассматривать данный препарат как перспективный для коррекции гиперактивации симпатической нервной системы при ЭГ [5].

Цель исследования. Изучить влияние эпросартана на суточный профиль артериального давления (АД), структурно-функциональное состояние и вариабельность ритма сердца у больных с эссенциальной гипертонией.

Материал и методы. В исследование вошли 39 больных (20 женщин и 19 мужчин, средний возраст 54,3±1,6 года) ЭГ I – II стадии, 1-2 степени по классификации ВОЗ/МОАГ 1999 года, Европейского Общества Кардиологов 2007 года, на основании результатов тщательного клинико-инструментального исследования (общий анализ крови и мочи, калий, глюкоза натощак, креатинин, липидограмма, электрокардиография (ЭКГ), рентген грудной клетки, осмотр глазного дна, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эхокардиография (ЭХО-КГ), суточное мониторирование артериального давления (АД)). В исследование не включались больные с симптоматическими гипертензиями, с сахарным диабетом, с бронхиальной астмой, с нестабильной стенокардией, со стабильной стенокардией напряжения III-IV функционального класса (ФК) по Канадской классификации, с инфарктом миокарда, с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК с фракцией выброса менее 40% по классификации Нью-Йоркской Ассоциации сердца, с устойчивыми желудочковыми экстрасистолиями, с мерцательной аритмией.

Антигипертензивную терапию отменяли за 14 дней до включения в исследование. В открытом, контролируемом исследовании больным назначали терапию эпросартаном («Теветен», Solvey Pharma) в суточной дозе 600 мг. Дальнейшее тирование дозы и назначение сопутствующей терапии не предусматривали. Общая длительность терапии составила 12 недель.  

Суточное мониторирование АД  (СМАД) проводилось с помощью прибора «Mobil O Graph – 24h ABP-control» (Германия) по стандартной методике днем каждые 15, ночью – каждые 30 минут. За пороговые значения АД принимались 140/90 мм рт.ст. для периода бодрствования и 120/80 мм рт.ст. для периода сна. Анализировались частота сердечных сокращений (ЧСС), средние значения, вариабельность систолического и диастолического АД (САД и ДАД) за дневной и ночной период времени.

Всем пациентам, включенным в исследование, проводилась Эхо-КГ на аппарате «TOSHIBA – SSD500» (Япония) по методике Американской Ассоциации  эхокардиографии (ASE). Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) определялась  по формуле R. Devereux and N. Reicheck [7]:

ММЛЖ=1,04х{(ТМЖПд+ТЗСЛЖд+КДР)³ – (КДР) ³} – 13,6, где ТМЖПд – толщина межжелудочковой перегородки в диастолу;

ТЗСЛЖд – толщина задней стенки ЛЖ в диастолу;

КДР – конечный диастолический размер ЛЖ.

Индекс ММЛЖ (иММЛЖ), г/м², рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, определяемой по формуле Дюбуа. За  критерии диагностики ГЛЖ принимали иММЛЖ более  110 г/м² для женщин и менее 134 г/м² у мужчин [6; 7]. Для изучения глобальной систолической функции ЛЖ определяли фракцию выброса (ФВ). Оценку трансмитрального кровотока проводили в импульсном доплеровском режиме из верхушечной четырехкамерной позиции. Определяли следующие параметры диастолической функции ЛЖ: максимальную скорость потока в фазу раннего наполнения (Е), максимальную скорость потока в фазу позднего наполнения (А), их соотношение (Е/А), время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИР). Признаками нарушения диастолической функции считали увеличение ВИР более  100 мс и/или уменьшение соотношения Е/А менее 1.0.

Для изучения ВРС у больных ЭГ использовался неинвазивный метод суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру на аппарате «ECG-pro-Holter» (Германия). Исследование проводили в исходном положении лежа на спине при спокойном дыхании. Далее в автоматическом режиме проводился временной и спектральный анализ ВРС согласно рекомендациям Европейского Общества Кардиологов и Северо-Американского Электрофизиологического Общества (1996)  [9].

При временном анализе ВРС рассчитывались следующие показатели:

- SDNN – стандартное отклонение нормальных R-R интервалов (мс) – характеризует вариабельность в целом;

- rMSSD – среднеквадратичное отклонение разницы последовательных нормальных R-R интервалов (мс) – показатель парасимпатических влияний на сердце;

- pNN50 – процент последовательных интервалов, разница между которыми превышает 50 мс (%) – характеризует парасимпатические влияния на сердце.

Спектральный анализ проводился на коротких 5-ти минутных участках ЭКГ при помощи быстрого преобразования Фурье. Оценивались следующие показатели:

- LF – мощность в диапазоне низких частот (мс2) 0,04-0,15 Гц – отражает симпатические влияния на сердце;

- HF – мощность в диапазоне высоких частот (мс2) 0,15-0,4 Гц – характеризует парасимпатические влияния на сердце;

- LF/HF – показатель симпатопарасимпатического баланса.

При статистической обработке результатов исследования использовался пакет прикладных программ Statistica6,0 фирмы  StatSoft.Inc (США). Данные представлялись в виде числа наблюдений (п), среднего значения признака  (М), среднеквадратичного отклонения признака (±s). В виду ассиметричности распределения проверка нулевой гипотезы проводилась с использованием непараметрического критерия U (Вилкоксона-Манна-Уитни). В качестве порогового уровня статистической значимости принималось значение p<0,05.

Результаты и обсуждение.     Окончательному анализу было подвергнуто 35 пациентов, которые закончили полный курс лечения эпросартаном. В дальнейшем все данные приведены для данной группы больных. Препарат хорошо переносился, не выявлен ни один случай появления или усиления симптомов, которые с учетом известной фармакодинамики эпросартана можно было бы однозначно связать с его применением. У 3 пациентов отмечено появление легкого головокружения, у 4 – умеренная головная боль. Указанные жалобы носили преходящий характер и не требовали отмены проводимой терапии или изменения дозы эпросартана. 4 больных были исключены из исследования через 8  недель в связи с отсутствием эффекта и необходимостью сопутствующей терапии. В целом по группе нормализация АД была достигнута у 11 (31,4%) больных. Остальные пациенты продолжали участие в исследовании, не достигнув целевого уровня АД.

Оценка влияния гипотензивной терапии с использованием эпросартана на показатели СМАД представлена в таблице 1.

Анализируя динамику показателей СМАД, выявлено достоверное снижение значений САД и ДАД на фоне терапии эпросартаном как в дневное, так и в ночное время суток. Так, средние значения САД в дневные часы снизились на 8,7% (р<0,01) и в ночные часы на 6,1% (р<0,05), а средние значения ДАД снизились в дневное и ночное время соответственно на 8,0% и 8,1% (р<0,01). Эффективное снижение АД при лечении эпросартаном, по всей вероятности, вызвано специфическим механизмом действия антагонистов рецепторов ангиотензина II. Эпросартан высокоспецифично ингибирует стимулируемое ангиотензином II пресинаптическое высвобождение норадреналина, результатом чего является дополнительная вазодилатация.

 

Таблица  №1

Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления у больных эссенциальной гипертонией  на фоне терапии эпросартаном

 

Примечание:

САД дн. и САД н. – среднедневные и средненочные значения систолического артериального давления;

ДАД дн. и ДАД н. – среднедневные и средненочные значения диастолического артериального давления;

ЧСС – частота сердечных сокращений;

ВАР САД и ВАР ДАД – вариабельность систолического и диастолического артериального давления.

Известно, что увеличение ВАР АД сопровождается ранним формированием поражений органов-мишеней, большей частотой мозговых инсультов, инфарктов миокарда [8], потому гипотензивная терапия должна быть направлена  на снижение повышенной ВАР АД. В данном исследовании эпросартан достоверно снижал как дневные, так и ночные значения ВАР САД и ДАД (р<0,05). Так,  в дневное время ВАР САД и ДАД снизились соответственно на   14,9% и 10,9%, а в ночное время соответственно на 13,2% и 10,3%. Аналогичные изменения получены и в исследованиях других авторов [2].

Динамика основных показателей геометрии ЛЖ и внутрисердечной гемодинамики у больных ЭГ на фоне терапии эпросартаном представлена в таблице 2.

Как видно из таблицы, на фоне лечения препаратом наблюдается тенденция к снижению иММЛЖ на 4,9% от исходного значения преимущественно за счет достоверного уменьшения ТМЖП и ТЗС ЛЖ в диастолу соответственно на 7,4% и 9,2% (р<0,05). Проводимая терапия не повлекла за собой достоверное изменение конечного диастолического и систолического размеров ЛЖ. Снижение иММЛЖ наблюдали даже у тех пациентов, у которых антигипертензивный эффект препарата не был выражен. Это может свидетельствовать о непосредственном влиянии эпросартана на негемодинамические детерминанты ремоделирования миокарда, в частности на активность ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой системы. Терапия эпросартаном способствовала также улучшению насосной функции ЛЖ, о чем свидетельствовала тенденция к увеличению ФВ ЛЖ (на 2,9%).

О гемодинамической эффективности эпросартана достаточно убедительно свиде-тельствовала динамика показа-телей, характеризующих диасто-лическую функцию сердца (таблица 2). Наблюдалось улучшение параметров транс-митрального кровотока – поя-вилась тенденция к возрастанию соотношения пиковых скоростей волн раннего и позднего трансмитрального потока (Е/А) - на 3,1%. При этом наблюдалось улучшение активных эластических свойств миокарда ЛЖ, о которых судили по уменьшению ВИР (на 11,2%, р<0,05).

Таблица  №2

Динамика основных показателей геометрии левого желудочка и внутрисердечной гемодинамики у больных эссенциальной гипертонией на фоне терапии эпросартаном

 

Показатели:	До лечения (п=35)	После лечения (п=35)
ТМЖП, см	1,21±0,07	1,12±0,05 р<0,05
ТЗС ЛЖ, см	1,19±0,09	1,08±0,04 р<0,05
иММЛЖ, г/м2	121,4±1,2	115,4±1,4
ФВ ЛЖ, %	56,7±0,7	58,4±0,5
Е, см/с	65,1±0,9	67,4±0,6
А, см/с	53,1±0,8	51,4±1,1
Е/А	1,28±0,06	1,32±0,07
ВИР,мс	101,5±0,9	90,1±0,7 р<0,05

Указанные выше положи-тельные гемодинамические и органопротективные свойства антагонистов АТ1-рецепторов к АТ II можно объяснить следующим образом. Блокада АТ1–рецепторов уменьшает вазоконстрикцию, освобождение альдостерона и катехоламинов, способствует снижению реабсорбции натрия и воды. Кроме того, за счет увеличения образования АТ II в условиях блокады АТ1-рецепторов возникает возможность стимуляции рецепторов II типа (АТ2-рецепторов) к АТ II. Это приводит к таким положительным эффектам, как вазодилатация и подавление пролиферации путем повышения синтеза оксида азота (NO) и брадикинина [11].

Анализ изменений показателей ВРС, отражающих сложную динамику нейрогуморальных сдвигов при фармакотерапии, позволил обнаружить повышение дисперсии ритма сердца, преимущественно за счет увеличения ее компонентов, обусловленных влиянием парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) (см. таблицу 3).

Таблица  №3

Влияние эпросартана на вариабельность ритма сердца у больных эссенциальной гипертонией

Как видно из таблицы, лечение эпросартаном привело к достоверному увеличению общей ВРС (SDNN  на 10,4%, р<0,05) за счет возрастания парасимпати-ческих влияний на сердечный ритм как во временном, так и в спектральном диапазоне. Так, прирост временных показателей, ответственных за парасимпати-ческие воздействия, составил соответственно 28,9% и 25,4%, р<0,05 для pNN50 и rMSSD. Аналогичным изменениям подвергались спектральные показатели: наряду с недостоверным уменьшением симпатического низкочастотного компонента спектра (LF), наблюдалось увеличение мощности спектра в диапазоне парасимпатических высоких частот (HF) на 47,4% , р<0,01, что привело к достоверному уменьшению LF/HF на 50,9%, р<0,01. Поскольку соотношение  LF/HF трактуется как показатель суммарного нейрогуморального влияния на сердце, мы полагаем, что снижение в ходе лечения эпросартаном исходно повышенного значения этого маркера симпато-парасимпатического равновесия может свидетельствовать о восстановлении баланса активности различных отделов ВНС. Уместно подчеркнуть, что эпросартан обладает преимуществами перед другими препаратами этого класса в связи с наличием у него симпатолитического эффекта (блокирует пресинаптические АТ1- рецепторы на симпатических нейронах, что приводит к снижению высвобождения норадреналина в синаптическую щель) [10].

Таким образом, 12-недельная терапия больных ЭГ эпросартаном в дозе 600 мг/сут приводит к нормализации средних дневных и ночных значений, а также вариабельности САД и ДАД, улучшает основные показатели геометрии ЛЖ и диастолической функции сердца, восстанавливает баланс активности различных отделов ВНС, что находит отражение в динамике параметров  ВРС.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА – REFERENCES:

 

1. Иванов В.П., Денисюк В.И., Коновалова Н.В. и соавт. Структурно-геометрическое ремоделирование левого желудочка при гипертонической болезни // Украинский Кардиологический Журнал, 2000, 3:  17-19

2. Осипова И.В., Антропова О.Н., Кузнецова Е.И., Лобанова Н.А. Сравнительная эффективность эпросартана и эналаприла у больных артериальной гипертонией // Consilium Medicum (Системные гипертензии) 2008, 1: 12-15

3. Тихонов П.П., Соколова Л.А. Особенности регуляторных механизмов автономной нервной системы у больных артериальной гипертензией с нарушениями суточного профиля артериального давления (типа нон-диппер) // Вестник аритмологии, 2005, 40: 50-54.

4. Шляхто Е.В. Причины и последствия активации симпатической нервной системы при артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия, 2003, т.9, 3: 81-88

5. Яковлева О.И., Мамонтов О.В., Яковлев А.Н. и соавт. Влияние длительной терапии эпросартаном на структурно-функциональное состояние сердца и крупных сосудов и вегетативную регуляцию кровообращения у больных гипертонической болезнью // Consilium Medicum, Артериальная гипертензия 2003, том  09, 1:7-17

6. Dahlof B., Devereux R., Kjeldsen S. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized  trial against atenolol // Lancet 2002; 359: 995-1003

7. Devereux R., de Simone G., Ganau A. et al. Left ventricular hypertrophy and geometric remodelling in hypertension: stimuli, functional consequences and prognostic implications // J. Hypertension, 1994, 12: 117-127

8. Dubois D., Dubois F. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight are known. Arch Intern Med 1916; 17:863-871

9. Heart rate variability: Standarts of Measurement, Physiological Interpretation and Clinical Use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology // Circulation, 1996, vol.93, p.1045-1065

10. Krum H., Lambert E., Windebank E. et al. Effect of angiotensin II receptor blockade on autonomic nervous system function in patients with essential hypertension // Am. J. Physiol. Heart Circ. 2006, 290: Н1706-Н1712

11.Yoriuchi M., Akishita M., Dzau V. Recent progress in angiotensin II type 2 receptor research in cardiovascular system // Hypertension 1999, 33: 613-621