SAĞLAMLIQ

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ АНГИОПАТИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

05-05-2016

    В настоящее время сахарный диабет (СД) занимает третье место в структуре смертности взрослых людей после сердечно-сосудистых и онкологических болезней. Положение обостряется тем, что количество больных СД постоянно увеличивается в связи с ростом численности и возраста населения, урбанизации территории, увеличения распространен-ности ожирения и малоподвижного образа жизни [17,43]. По данным Международной диабетической федерации — IDF (The International Diabetes Federation), число больных СД среди взрослого населения (20—79 лет) в мире к 2030 г. составит 439 млн [57]. Учитывая все это, эксперты ВОЗ считают СД эпидемией ХХI века неинфекционной природы. Вползу того свидетельствует ещё и тот факт, что каждые 10 - 15 лет количество лиц с СД удваивается.  Более того реальная распространённость СД значительно (в 2 – 3 раза) превосходит диагностируемую на приеме у специалистов. Последнее объясняется с запоздалой регистрацией больных сахарного диабета, которая зачастую проводится спустя 5 - 7 лет от начала заболевания, на том этапе, когда уже ярко выражены осложнения.
     В большинстве случаев (от 80 до 97%) у больных развивается СД 2-го типа. Диабетом 1-го типа заболевают преимущественно в возрасте до 40 лет. Более половины заболевших — дети, пик заболеваемости приходится на 14 лет. Заболевание начинается остро, с классических симптомов (полиурия, полидипсия и др.), обычно быстро диагностируется [6]. Диабету 2-го типа подвержены в основном пожилые люди, но с каждым годом регистрируется все большее число лиц, заболевших в молодом, и даже детском возрасте. Клиническая картина СД-2 более чем у половины больных не выражена, у многих проявляется постепенно, неклассическими или минимальными симптомами (усталость, кожный зуд, повышение аппетита и др.), которые не вызывают беспокойства и жалоб. Поэтому СД-2 длительное время не диагностируется, выявляется случайно. Однако в 20-30% случаев СД-2 в детском и подростковом возрасте манифестирует остро, как СД-1. Установлено, что опасность СД-1 и СД-2 заключается в развитии у больных хронической гипергликемии, приводящей к ранним и поздним сосудистым осложнениям со стороны многих органов и систем организма, наиболее серьезными являются ишемическая болезнь сердца, нефропатия, ретинопатия, синдром диабетической стопы, полинейропатия, приводящие к инвалидизации и преждевременной смерти больных  [7.18,22]. При этом увеличивается и частота встречаемости различных осложнений у данной категории больных. Так, риск развития слепоты, вследствие диабетической ретинопатии у пациентов с СД в 20 раз превышает этот показатель в общей популяции. Диабетическая нефропатия в 25 раз увеличивает риск развития  хронической почечной недостаточности по сравнению с лицами без  СД. Риск инфаркта миокарда возрастает в 5 раз при сочетании СД 2 типа и артериальной гипертензии. При этом смертность после перенесенного инфаркта миокарда при том же сочетании увеличивается в 6 раз [55]. Все это свидетельствует о важной социальной значимости СД, которая определяется тяжелыми сосудистыми осложнениями (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей, нефропатия, ретинопатия и др.), как уже выше отмечали, приводящими, в конечном счете, к ранней инвалидизации и высокой летальности [6, 17].
     Известно, что продолжительность и качество жизни больных СД зависит в основном от формирования и прогрессирования тяжёлых сосудистых осложнений – диабетических ангиопатий. Диабетическая ангиопа-тия  (angiopathia diabetica; греч. angeion сосуд + pathos страдание, болезнь)  генерализованное поражение кровеносных сосудов (главным образом капилляров) при сахарном диабете, заключающееся в повреждении их стенок и сочетающееся с нарушением гемостаза [49, 50]. В зависимости от размеров пораженных сосудов выделяют микрососудистые, или микроангиопатии - поражение капилляров, артериол и венул, клиническим проявлением которых является ретинопатия и нефропатия; макроангиопатия - поражение сосудов крупного и среднего калибра приводит к инфаркту миокарда, инсульту и гангрене нижних конечностей. Диабетическая макроангиопатия в последние годы всё чаще рассматривают как состояние-эквивалент сердечно- сосудистых заболеваний. Две трети пациентов с СД 2 типа умирает от сердечно - сосудистых осложнений: инфаркта миокарда, инсульта, ишемической гангрены [46].
     Результаты проведённых многоцентровых клинических исследований DSST, UKPDS, ADVANCE [DCCT Research Group, 1995; The ACCORD Study Group., 2010;UKPDS., 1998] показывают, что частота развития поздних осложнений достоверно связана с качеством компенсации СД. Пристальное изучение природы заболевания, метаболических и клинических последствий хронической гипергликемии, поиск новых диагностических подходов и терапевтических концепций позволяет утверждать, что адекватный гликемический контроль возможен и необходим на любом этапе ведения больных СД, однако по разным данным качество компенсации углеводного обмена более чем у половины пациентов остаётся неудовлетворительным [18]. Все это создает благоприятные условия для формирования сосудистых осложнений СД.
     В последние годы ведется активное изучение  различных функцио-нальных и структурных изменений, развивающихся в сосудах разного калибра в условиях хронической гипергликемии. Доказано, что воздействие конечных продуктов гликозилирования изменяет метаболизм основного вещества соединительной ткани, а именно входящих в её состав гликоза-мингликанов, вызывая вначале нарушение проницаемости базальной мембраны сосудов, а в дальнейшем структурные повреждения сосудистой стенки [27].

В настоящее время одним из важнейших механизмов прогресс-сирования тяжелой органной патологии, в том числе  ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, церебро-васкулярной болезни, СД, ВИЧ-инфекции, гестоза считают нарушение функции эндотелия сосудов [23, 45]. Эндотелиальный дисбаланс имеет место также на ранних этапах диабетической ретинопатии и диабетической нефропатии, закрепляя структурные изменения в сосудах по мере прогрессирования заболевания, а состояние отдельных маркеров может отражать вероятность неблагоприятного сосудистого сценария в развитии диабетических микроангиопатии [45]. Изучение роли дисфункции эндотелия (ДЭ) в развитии генерализованного поражения сосудистого русла различной этиологии, в том числе диабетической ангиопатии, позволило предположить, что начальные структурные и функциональные изменения сосудов происходят задолго до формирования  клинических признаков ангиопатии [41]. Учитывая все это, поражение сосудистого эндотелия многими авторами признается первичными в развитии диабетической ангиопатии.
      Эндотелиальные клетки являются единственным видом клеток организма, которые контактируют непосредственно с кровью. Суммарная масса эндотелиоцитов взрослого человека среднего веса достигает 1,5–1,8 кг, что сопоставимо с массой печени [16]. Площадь всех эндотелиальных клеток равна площади футбольного поля. Однако сосудистый эндотелий — это не просто полупроницаемый барьер между кровью и тканями, а самый большой и активный эндокринный орган, диффузно рассеянный по всем тканям. Сбалансированное выделение эндотелием различных регуляторных веществ (дилататорных и констрикторных, агрегантных и дезагрегантных, тромботических и антикоагулянтных, ангиогенных и др.) и определяет целостную работу системы кровообращения [5].
     Полагают, что эндотелий может находиться в двух состояниях: покоя или активации. Согласно данной гипотезе, неактивные эндотелиальные клетки обладают антикоагулянтным, антиадгезивным и сосудорасширяющим фенотипом, тогда как активированные - прокоагулянтным, проадгезивным и сосудосуживающим эффектами. Активация эндотелиальных клеток вызывает экспрессию воспалительных медиаторов и молекул адгезии клетки, изменяет концентрацию и активность белков, вовлеченных в процесс регуляции тонуса сосудов, например тканевого фактора и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), уменьшает уровень антикоагулянта тромбомодулина, способствуя увеличению выработки тромбина и формированию фибрина [49]. Другими словами функционирование эндотелия, путем выработки биологически активных веществ, обеспечивает поддержание тонуса  и анатомического строения сосудов, процессы  свертывания крови и образования тромба, регуляцию местной  воспалительной реакции и, следовательно, дисфункция эндотелия может приводить к спазму сосудов, усиленному тромбообразованию и адгезии лейкоцитов к эндотелию [33]. Установлено, что   дисфункцию эндотелия могут приводить различные повреждающие факторы (химической или биологической природы, механические, обменные или иммунокомплексные). Нарушение функции эндотелия проявляется в уменьшении высвобождения эндотелием вазодилатирующих факторов -оксида азота, простациклина, гиперполяри-зующего эндотелиального фактора, и усилении их деградации на фоне увеличения синтеза констрикторных (эндотелинов, тромбоксана А2 и др.) факторов [23,46]. Таким образом, дисфункция эндотелия — это неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологи-чески активных веществ.
     «Стратегическое» положение эндотелиальных клеток обуславливает тот факт, что они первыми вовлекаются в различные патологические процессы, и  соответственно, дисфункция эндотелия отмечается при самых различных патологических состояниях — при заболеваниях органов сердечно-сосудистой системы [14, 24], органов дыхательной системы [11], заболеваниях почек [8], обменных и гормональных нарушениях [8,10], венозной патологии нижних конечностей [51], заболеваниях органов желудочно-кишечного тракта [34], ревматологических [13] и онкологических заболеваниях [49] в акушерской [30] и стоматологической практике [39], при полиорганной недостаточности [38] и многих других заболеваниях.
     Детальное изучение вклада основных патологических путей прогрессирования эндотелиальной дисфункции в условиях гипергликемии первоначально свидетельствовало об их автономности, однако системати-ческие исследования показали, что общим результатом и фактором их эскалации является оксидативный стресс [53]. Повышение продукции свободных радикалов при СД развивается в результате ряда метаболических причин. Так, гипергликемия способствует продукции супероксиданиона через систему альдозоредуктазы [6]. Кроме того, ишемия, гипоксия и псевдогипоксия тканей, наблюдаемые при сахарном диабете, являются дополнительными факторами, способствующими повышенному образованию реактивных оксидантов в различных органах и тканях [8, 69]. Высокореактивные соединения индуцируют в тканях различные нарушения (цитотоксичность, апоптоз, последующую цепную реакцию окисления субстратов и окислительное повреждение). Оксидативный стресс является основной причиной   снижения активности эндотелиальной NO - синтазы, поскольку  при  СД отмечено понижение доступности кофактора  е- NOS терагидробиоптерина. Так как терагидробиоптерин склонен к окислению, установившийся порочный круг посредством оксидативного стресса приводит к нарушению связывания эндотелиальной NO- синтазы и повышению продукции супероксиданиона, который в свою очередь может снижать биодоступность терагидробиоптерина и способствовать дальнейшему оксидативному стрессу. Согласно этому механизму, добавление терагидробиоптерина улучшает продукцию оксида азота и функцию эндотелия в экспериментальных моделях и у пациентов с СД типа 2. Причины устойчивого повышения продукции высокоактивных свободных радикалов кислорода при  СД продолжают активно изучаться. Оксидативный стресс, являясь центральным звеном коммуникации всех патогенетических механизмов эндотелиальной дисфункции, вызывает интерес как потенциальная мишень терапевтической коррекции прогрессирующего поражения сосудов. Редкие исследования проливают свет на нарушение функции митохондрий как центрального регулятора энергетического статуса клетки, а также площадки для синтеза свободных радикалов.На основной биосинтетический процесс, происходящий в митохондриях,  производство аденозин - трифосфата  расходуется  большая часть кислорода, необходимого митохондриями, но 1 – 2% его превращается в супероксиданион. Физиологи-ческие уровни активных соединений кислорода митохондриального происхождения воздействуют на клеточный рост, дифференциацию и программируемую клеточную смерть. Митохондриальный пероксид водорода способствует эндотелий – зависимой дилатации в ответ на гидравлический стресс в специфических сосудистых зонах. Повышенная экспрессия несвязанных митохондриальных белков в скелетной мускулатуре препятствует гиперполяризации мембраны, ограничивает продукцию супероксида. Таким образом, помимо энергетической, митохондрии имеют много других функций, включая роль в клеточном взаимодействии через продукцию свободных радикалов [22, 57].  В функционально неполноценных митохондриях происходит увеличение продукции активных соединений кислорода и подавление продукции АТФ. В частности, повреждение митохондриальной динамики наблюдалось в экспериментальных условиях гипергликемии в культуре эндотелиальных клеток, а также у пациентов с СД [59]. Активные соединения кислорода могут повреждать митохондриальную ДНК, приводя  к нарушению экспрессии ферментов окислительного фосфорилирования и уменьшению утилизации субстратов.  Таким образом, экспериментальные исследования четко связывают митохондриальную дисфункцию и диабет, а индуцированное   гипергликемией нарушение жизненного цикла  и фунционального состояния митохондрий  способствует появлению эндотелиальной дисфункции у пациентов с СД.
      Следует заметить, что несмотря на значительные общие механизмы патогенеза макро- и микроангиопатий при сахарном диабете, клинические, да и патоморфологические характеристики этих поражений различны. Атеросклероз, который значительно чаще встречается при сахарном диабете, также развивается как результат взаимодействия нескольких факторов риска, к которым относятся гиперлипидемия и дислипидемия, инсулиновая резистентность и гиперинсулинемия, гипертензия, повышенная агрегация тромбоцитов, повышение свертываемости крови, снижение фибринолиза, нарушение функции эндотелия сосудов [33]. Характеристика поражения сосудов крупного и среднего калибра при сахарном диабете (макроангиопатия) практически не отличается от атеросклеротического, которое имеет место и у больных без диабета, за исключением того, что указанное поражение сосудов у больных диабетом встречается на 8-10 лет раньше, чем у их сверстников, не страдающих диабетом [6]. Действительно, при сахарном диабете имеется достаточное количество дополнительных факторов, участвующих в развитии атеросклероза. Одним из таких факторов является (наряду с углеводным) нарушение обмена липидов, которое в большей степени и более часто имеет место при сахарном диабете 2 типа. Декомпенсация сахарного диабета сопровождается нарушениями и жирового обмена, т.к. эти два вида обмена веществ настолько взаимозависимы, что даже при кратковременных изменениях углеводного обмена выявляются нарушения различной степени выраженности и в обмене липидов. Гипергликемия и избыток  липопротеидов  низкой плотности (ЛПНП) способствуют образованию конечных продуктов  гликирования белков и атерогенной модификации ЛПНП, обладающих цитотоксичностью, в том числе и по отношению к клеткам эндотелия. Кроме того,  гиперхолестерине-мия угнетает образование NО, важнейшего  вазодилататора [44]. Окисленные ЛПНП способствуют образованию молекул адгезии, увеличению  пролифера-ции гладкомышечных клеток, деградации коллагена и вызывают тромбозы [22]. Кроме того, окисленные ЛПНП стимулируют синтез вазоконстрик-торов (эндотелии-1, простациклин 12) и подавляют активность  вазодилата-торов (серотонин, брадикинин) [63]. Все это способствует дисфункции эндотелия и формированию микроангиопатий.
      В патогенезе атеросклеротического процесса важным звеном считают, также иммуновоспалительные реакции [56]. Наибольшие перспективы связывают с исследованием таких маркеров воспаления, как растворимые молекулы адгезии sICAM-1 (soluble intercellular adhesion molecules 1 - молекулы межклеточной адгезии 1-го типа) и sVCAM-1 (soluble vascular cellular adhesion molecules 1 - молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа). Уже на ранних стадиях атерогенеза во время отложения липидов во внутренней оболочке артерий лейкоциты (моноциты и Т-лимфоциты) «прилипают» к поверхности эндотелия артерий и проникают в стенки сосудов. Необходимым условием для этого является усиление экспрессии на поверхности эндотелия сосудистых VCAM-1 и межклеточных ICAM-1 молекул адгезии. В физиологических условиях эндотелиальные клетки не экспрессируют молекулы адгезии (IСАМ-1 плохо выявляется на покоящемся эндотелии, a VCAM-1 отсутствует). Концентрация последних на поверхности эндотелиальных клеток увеличивается при действии различных факторов, активирующих эндотелий [58].
     Обобщая вышеизложенное можно прийти к мнению, что ЭД определяется как потеря эндотелием барьерных свойств, сопровождавшихся усилением проницаемости сосудистой стенки для богатых холестерином липопротеидов и макрофагов, и служит основой для развития атеросклеротических изменений в интиме сосуда, способности регулировать толщину сосуда и управлять процессами коагуляции и фибринолиза. По данным различных авторов у 50% больных СД наблюдается атерогенная гиперлипидемия и дислипидемия, характеризующаяся повышением сывороточного уровня триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, снижением уровня апопротеина А-1, холестерина липопротеидов высокой плотности [64]. Значительно нарастает риск развития атеросклероза у больных СД при комбинированной дислипидемии. Инициирующую роль в формировании ЭД у больных СД отводят накоплению конечных продуктов гликозилирования белков в субэндотелиальном пространстве и активации свободнорадикальных процессов с увеличением продукции супероксид-анионов. Конечные продукты гликозилирования являются самостоятельными атерогенными факторами, поскольку способствуют повышению проницаемости эндотелия, усилению адгезии клеток крови, активации хемотаксиса моноцитов/макрофагов в артериальную стенку, пролиферации гладкомы-шечных клеток. Гликозилирование способствует генерации супероксидных и гидроксильных радикалов, инициирующих окисление ЛНПН. При пассаже через эндотелий ЛПНП подвергаются окислению и в интиму проникают в основном наиболее атерогенные перекисно-модифицированные ЛПНП, обладающие прямым цитотоксическим действием. Вызывая повреждение эндотелия, они стимулируют адгезию моноцитов на его поверхности, взаимодействуют с факторами свертывания, активизируя экспрессию тромбопластина и ингибитора активации плазминогена, угнетают продукцию вазодилататоров и усиливают – вазоконстрикторов. Результатом этих процессов является дефицит оксида азота и, как следствие, нарушение инициируемых им реакций, что, возможно, является одним из звеньев патогенеза диабетических осложнений, связанных с поражением сосудов у этой категории больных [44].
      Следует отметить, что ДЭ является одним из самых ранних признаков поражения сосудов у больных СД и может быть выявлена на начальных стадиях заболевания, еще до появления атеросклеротических бляшек. Она имеет большое значение и на поздних стадиях атеросклеротического поражения, так как нарушения эндотелийзависимой релаксации и повышен-ная адгезивность эндотелиальной выстилки могут способствовать спазму, развитию бляшки и последующему разрыву ее поверхности. Хотя связь между СД и патологией сосудов остается до конца неясной, считается, что потеря регуляторной способности эндотелия лежит в основе развития всех макрососудистых осложнений СД [62]. Все вышеуказанные факты обусловли-вают значительный научный и практический интерес к данной проблеме. Диагностику повреждений эндотелия можно проводить еще до появления макроскопически значимых повреждений сосуда. Участие эндотелиальных факторов во многих физиологических и патофизиологических процессах сердечно-сосудистой системы побуждает к пересмотру терапевтического воздействия на эндотелий. Коррекцию ЭД наряду с контролем традиционных факторов риска атеросклероза следует рассматривать как стратегическую линию эффективного предупреждения сердечно-сосудистых осложнений у больных СД. Таким образом, на сегодняшний день сформулирована концепция эндотелиальной дисфункции как ключевого звена атерогенеза у больных СД. Созданы и внедряются в клиническую практику методы изучения функции эндотелия. Обнаружено, что действие многих современ-ных эффективных лекарств связано с воздействием на функциональное состояния эндотелиоцитов. Ведется разработка новых подходов к направленной коррекции дисфункции эндотелия. В этом отношении большой научно-практический интерес представляет лимфатическая система. В настоящее время интенсивно изучается роли лимфатической системы в патогенезе различных осложнений СД [1, 2, 3, 19,32]. В настоящее время уже четко установлено, что лимфатическая система активно вовлекается и в патогенез различных осложнений СД. Об этом свидетельствует улучшения результатов лечение СД при включении в комплекс лечебно-профилакти-ческих мероприятий лимфотропных средств [28,31]. При этом установлено, что при моделировании СД заметно нарушается дренажная функция лимфатической системы, на фоне активации внутрисосудистого свертывания лимфы с последующей закупоркой капилляров и лимфатических коллекторов [2,3,324]. Последнее способствую накоплению токсичных продуктов нарушенного метаболизма в межклеточном пространстве усугубляет течение СД. Однако до настоящего времени роли ЭД лимфатической системы в патогенезе различных осложнений СД  не исследованы. 

 ЛИТЕРАТУРА:

1. Абдрешов С.Н., Булекбаева Л.Э., Балхыбекова А.О. Реологические и биохимические показатели лимфы при аллоксановом диабете// Вестник РУДН, серия Медицина, 2009, № 4, с.401-404
2. Алиев М.Х., Гулиева А.А., Алиева А.Д., и др. Патогенетическое значение нарушение лимфатического дренажа тканей при экспериментальном сахарном диабете.// Аллергология и иммунология, 2015, т.16, №3, с.278-279.
3. Алиев С.Д., Алиев М.Х., Гулиева А.А., и др. Состояние коагуляционного гомеостаза в условиях применения мексидола с клексаном при экспериментальном сахарном диабете// Аллергология и иммунология, 2013, т.14, №1, с.58.
4. Ахминеева А. Х., Полунина О. С. Дисфункция эндотелия при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме // Астрах. мед. ж. 2012; 7 (3): 43–46.
5. Бабак О.Я., Топчий И.И. Окислительный стресс, воспаление и эндотелиальная дисфункция - ключевые звенья сердечно-сосудистой патологии при прогрессирующих заболеваниях почек// Укр. терапевт, журн., 2004,  №4, с.10-17.
6. Балаболкин, М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете 2 типа// Кардиология, 2009, т.44,  № 7, с.90 – 97.
7. Батрак Г.А. Клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа: диагностика нарушений и их прогностическое значение. Дисс. д.м.н., Иваново,  2014, 195с.
8. Белоцерковцева Л. Д., Коваленко Л. В., Корнеева Е. В., Шишанок О. Ю. Дисфункция эндотелия как предиктор развития метаболического синдрома у женщин в период менопаузы // Вест. нов. мед. техн. 2010; XVII (1): 91–93.
9. Бондарь И.А., Климонтов В.Р., Поршенников И.А. Окислительная модификация белков при диабетических микроангиопатиях // Сахарный диабет, 2000, №3, с.9.
10. Боева Н. А., Медведева В. Н. Дисфункция эндотелия при абдоминальным ожирении в молодом и среднем возрасте// Вест. иванов. мед. акад., 2009, №14, с.43.
11. Бродская Т. А., Невзорова В. А., Гельцер Б. И., Моткина Е. В. Эндотелиальная дисфункция и болезни органов дыхания // Тер. арх. 2007, 79 (3), с.76–84.
12. Бувальцев В.И., Камышева Т.В., Спасская М.В. Дисфункция эндотелия как интегральный фактор риска атеросклероза и возможности ее коррекции// Клинич. фармакология и терапия, 2002,  № 11 (5), с.30-32.
13. Волков А. В., Мач Э. С., Гусева Н. Г. Дисфункция эндотелия при системной склеродермии — клинико-патогенетические корреляции // Тер. арх. 2008; 80 (10): 68–71
14. Воробьев Е. Н., Шумахер Г. И., Хорева М. А., Осипова И. В. Дисфункция эндотелия — ключевое звено в патогенезе атеросклероза // Росс. кард. ж. 2010; 2: 84–91.
15. Галицин П. В., Литвин А. Ю., Чазова И. Е. Синдром обструктивного апноэ сна и дисфункция эндотелия// Кард. вест., 2007, Т.II, 1 (XIV), с.53–60.
16. Гомазков О. А. Эндотелий — «эндокринное дерево» // Природа. 2000, № 5, с.38–46.
17. Дедов И.И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике (пленарная лекция)                 // Сахарный диабет, 2010, №3, с.6–13.
18. Дедов И.И.,  Шестакова М.В. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика. М.: «М.  2011. 808 с.
19. Демченко Г.А., Булекбаева Л.Э., Абдрешов С.Н., Балхыбекова А.О. Функциональное состояние лимфатической системы при экспериментальном диабете// Совр. наукоемкие технологии, 2010,  №2, с. 82-84
20. Дзукгоев С.Г. Механизмы формирование эндотелиальной дисфункции, сопровождающие патологию висцеральных органов при сахарном диабете. Перспективы коррекци. Дисс. д.м.н., Ростов на Донну, 2013, 250с.
21. Дзугкоева Ф.С., Дзугкоев С.Г., Хетагурова Л.Г. Изменения гемодинамики, перекисного окисления липидов и системы гемостаза при экспериметальном сахарном диабете// Фундаментальные исследования, 2008, №8, с.105-106
22. Дзугкоева Ф.С., Дзугкоев С.Г. Роль эндотелиальной дисфункции в нарушении функции висцеральных органов и патогенетически обоснованный способ коррекции// Фундаментальные исследования, 2010, №11, стр. 42-46
23. Долгов А.М., Рябченко А.Ю.,. Денисов Е.Н, Туманова И.Г.Эндотелий - зависимые механизмы регуляции тонуса сосудов при ишемическом инсульте // Казанский медицинский журнал, 2013, № 1, c.9 – 13.
24. Закирова Н. Э. И., Оганов Р. Г., Закирова А. Н., и др. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца // Рац. фармакотер. в кард. 2008; 4 (4): 23–27.
25. Занозина О.В. Роль окислительного стресса в развитии и прогрессровани поздних осложнений сахарного диабета 2 типа. Возможности антиоксдантной терапии. Авт. дисс. д.м.н., Нижний –Новгорд, 2010, 50с.
26. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.O., Кудряшова О.Ю. Функциональное соотношение эндотелия у больных АГ и ИБС// Кардиология, 2000, № 6, с.56-59.
27. Каменева, Е.А., Захарьина О.А., Бабаева А.Р. Сывороточные гликозаминогликаны и антитела к ним как маркеры сосудистых поражений при сахарном диабете// Вестник Волгоградского государств. мед. университета, 2008, т.26, №2, с.50 – 53.
28. Каменская О.В. Системные нарушения гемолимфоциркуляции при инсулинезависимом сахарном диабете и методы их коррекции с использованием лимфотропных и эфферентных технологин. Автореф. дисс. д.м., Новосибирск, 2007, 45с.
29. Касаткина С.Г., Касаткин С.Н. Значение дисфункции эндотелия у больных сахарным диабетом 2-го типа// Фундаментальные исследования,  2011,  № 7, с.248-252
30. Киселева Н. И. Дисфункция эндотелия при гестозе: патогенез, динамика и лечение // Охр. мат. и детст. 2006; 1 (7): 49–56.
31. Любарский М.С., Шумков О.А., Шевела А.И. Лимфостимуляция в лечении синдрома «стопа диабетика»./ Сб. мат. конгр. лимфол.  России. Москва, 2000, с. 203.
32. Мамедов Я.Д., Алиев М.Х., Гулиева А.А., Гасанова З.В. Активность печеночных ферментов в кови и лимфе при экспериментальном сахарном диабете/Матер. научной конфереции, посвященной 90 летию проф. Т.А. Алиева. Баку, 2011, с. 353-354.
33. Марков Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия // Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 2005, № 4, с.5-9.
34. Мацюк Т. В. Особенности клинического течения хронической гастродуоденальной патологии у детей с NO-зависимой дисфункцией эндотелия // Ж. гродн. мед. универ. 2007; 3 (19): 51–54.
35. Миняйлова H.H.,  Сундукова Е.Л., Ровда Ю.И. Гиперлептинемия и ее клинико-метаболические ассоциации при  синдроме  инсулинорезистентности у детей и подростков// Педиатрия. Журнал имени Г.Н.Сперанского. 2009, т.88, № 6, с.6-13.
36. Михно В.А. Клинико-диагностическое значение эндотелия при сахарном диабете 1 типа у детей. Дисс. к.м.н., Хабаровск, 2012,  126с.
37. Михно В. А.. Никитина И. Л. Дисфункция эндотелия как фактор риска сахарного диабета и сердечнососудистой патологии // Забайк. мед. вестн. 2009, 15, с. 92–97.
38. Моррисон В. В., Божедомов А. Ю. Дисфункция эндотелия при синдроме полиорганной недостаточности у больных с термической травмой // Регион. кровообр. и микроцирк. 2013; Т. 12, 2 (46): 43–48.
39. Наумов А. В., Вышиванюк В. А., Верткин А. П. Дисфункция эндотелия сосудов и гемодинамические нарушения в парадонте у молодых людей с никотиновой зависимостью // Кард. терап. и профил. 2012; 11 (2): 70–75.
40. Небылицин Ю. С., Сушков С. А., Солодков А. П., Дорошенко А. С. Дисфункция эндотелия при острой и хронической венозной недостаточности // Нов. хирург. 2008; 16 (14): 141–153.
41. Панфилова, В.Н., Таранушенко Т.Е., Панфилов А.Я., Дорощенко С.И. Сонографические признаки дисфункции эндотелия у подростков с сахарным диабетом 1 типа// Сибирский медицинский журнал, 2011, №4, 2, с.94 – 97.
42. Пизова Н.В. Мильгамма и Мильгамма композитум в лечении неврологических заболеваний // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2009, №3-4, с.75-81.
43. Резникова Е.А. Клиническое значение оценки рол дисфункции эдотелия в патогенезе диабетической ангиопатии. Дисс. к.м.н., Волгоград, 2014. 115с.
44. Руда М.М. Предшественники  эндотелиальных  клеток и дисфункция эндотелия у больных ишемической болезнью сердца и сопутствующим сахарным диабетом// Кардиологический вестник. 2008, Том 111 (XV) №1, с.53-60
45. Салов И.А., Глухова Т.Н., Чеснокова Н.П.Дисфункция эндотелия как один из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе// Росс. вестник акушера – гинеколога, 2006, т.6, №6, с.4 – 9.
46. Северина, А.С., Галицина Н.А., Парфенова Е.В., и др.  Роль дисфункии эндотелия в развитии диабетических макроангиопатий // Пособие для врачей. – Москва. – 2007. – С.312.
47. Сеидова Г. Б. Дисфункция эндотелия и развитие ИБС у женщин в пре- и постменопаузе // Регион. кровообр. и микроцирк. 2005, 4 (1), с.46–52.
48. Семченко И.Ю. Изучение влияние различных диетических рационов на показатели цитокинвого статуса и апоптоза у больных сахрным диабетом 2 типа. Дисс. к.м.н., Москва 2014, 161с.
49. Скольская О. Ю., Тарасова Л. Н., Владимирова С. Г., Черепанова В. В. Дисфункция эндотелия и нарушение гемостаза в дебюте острого лимфобластного лейкоза у взрослых больных // Гематол. и трансфуз. 2013; 58 (1): 28–31.
50. Солун М.Н., Киричук В.Ф., Дихт Н.И. Особенности микроциркуляторного гемостаза при сахарном диабете// Фундаментальные исследования, 2008,  № 6, с.67-69
51. Стойко Ю. М., Гудымович В. Г., Трифонов С. И., и др. Дисфункция эндотелия у больных хронической венозной недостаточностью нижних конечностей и возможности ее коррекции // Нов. хирург., 2010, 18(4), с. 57–64.
52. Татарченко И.П., Позднякова Н.В., Дудукина Е.А., Морозова О.И. Комплексная оценка эпизодов ишемии и вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных сахарным диабетом 2-го типа// Кардиология, 2007,  №4, с.28-31.
53. Турмова, Е.П., Бычков Е.А., Григорюк А.А., с соавт. Оксидантный статус и дисфункция эндотелия.// Вестник новых медицинских технологий, 2011, т. ХVIII, № 2, с.496.
54. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома?// РМЖ., 2001, № 9, с.2226.
55. Чекнёва И.С. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностю и сахарным диабетом 2 типа телмисартаном, периндоприлом и их комбинацией. Дисс. к.м.н., Москва 2012, 14с.
56. Altinova, A.E., Yetkin I.,. Akbay E, et. al., Serum IL-18 levels in patients with type 1 diabetes: relations to metabolic control and microvascular complications// Cytokine, 2008, № 42(2 ), p.217-219.
57. Corey, E. Tabit, Wiilliam B. et. al., Vita Endothelial dysfuntion in diabetes mellitus: Molecular mechanisms and clinical implications// Rev Ednocr Metab Disord., 2010,  №11 (1), p.61-74.
58. Dunstan D.W., Zimmet P.Z., Welborn T.A., et. al., The rising prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance: the Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study// Diabetes Care, 2002. Vol. 25, р.829-834.
59. Hubbard A.K., Rothlein R. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) expression and cell signaling cascades// Free Radical Biol. Med., 2000, Vol. 28, р.1379-1386.
60. Global Guidеline for Type 2 Diabetes: recommendations for standard, comprehensive, and minimal care (IDF Clinical Guidеlines Task Forse) // Diabet. Med., 2006, V.23, р.579-593.
61. Giacco F., Brownly M. Lackner LL, Nunnari J Small molecule inhibitors of mitochondrial division: tools that translate basic biological research into medicine //Chem Biology,2010, №17, р.578–583.
62. J rvisalo MJ, Raitakari M, Toikka JO, et. al., Endothelial dysfunction and increased arterial intima-media thickness in children with type 1 diabetes. Circulation. 2004;109(14):1750-1755.
63. Jude E.B., Oyibo S.O., Chalmers N. Peripheral arterial disease in diabetic and nondiabetic patients// Diabetes Care, 2001, Vol.24, p.1433-1437.
64. Keats E., Khan Z. A. Unique responses of stem cell-derived vascular endothelial and mes-enchymal cells to high levels of glucose// PLoS One., 1012, Vol.7 (6), р.38752.
65. Management of dyslipidemia in adults with diabetes. American Diabetes Association // Diabetes Care, 2002. 1 Suppl., р.74-77.
66. The ACCORD Study Group and ACCORD  Eye Stady// New English J. Med., 2010, 363, р.233 – 44.
67. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS 38. Br. Med. J. 1998; 317: 705-13.
68. Vergouwe Y., Soedamah-Muthu S., Zgibor J., Chaturvedi N., Forsblom C., Snell-Bergeon J.K., Maahs D.M., Groop P-H., Rewers M., Orchard T.J., Fuller J.H., Moons G.M. Progression to microalbuminuria in type 1 diabetes: development and validation of prediction rule // Diabetologia, 2010, Vol. 53, P. 254-262.