SAĞLAMLIQ

ВЫБОР ИММУННОСУПРЕССИВНОГО ПРЕПАРАТА У БОЛЬНЫХ С ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ

12-06-2016

Keywords: inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, azathioprine, methotrexate, hormone dependent, hormone resistant, extra-intestinal manifestations, arthropathy, arthritis.

Açar sözlər: bağırsaqın iltihabi xəstəlikləri, xoralı kolit, azatioprin, metotreksat, hormonal asılılıq, hormonal rezistentlik, bağırsagdankənar təzahürlər, artropatiyalar, artritlər.

     Язвенный колит (ЯК)-хроническое заболевание, характеризующееся иммунным поражением слизистой оболочки толстой кишки; никогда не распространяющееся на область тонкой кишки, исключение составляет «ретроградный илеит», где воспалительный процесс носит временный характер и не является истинным проявлением язвенного колита.  Социальную значимость ЯК определяет преобладание заболевания среди лиц молодого трудоспособного возраста и склонность патологического процесса к хронизации, формирование гормонозависимых и гормонорезистентных форм, что приводит к ухудшению качества жизни больных и формированию высокой потребности к стационарному лечению. Язвенный колит имеет многообразную клиническую картину с различными кишечными осложне-ниями и внекишечными проявлениями.
     Гормональная зависимость и гормональная резистентность – серьезные проблемы в лечении язвенного колита (ЯК). У этого контингента больных отмечаются наихудшие результаты консервативной терапии и самая высокая хирургическая активность. Согласно данным[1] гормональная зависимость формируется у 20–35 % больных с тяжелым ЯК, нередко признаки зависимости и резистентности наблюдаются одновременно, вынуждая прибегать к небезопасным и агрессивным методам воздействия[1].
     Согласно Европейскому консенсусу по лечению язвенного колита определена дефениция гормонорезистентности и гормонозависимости.

Гормонорезистентная форма ЯК:

-при тяжелом течении: отсутствие эффекта от внутривенного использования преднизолона в дозе 1 мг/кг/сут в течение 1-й недели;

-при средне-тяжелом течении: сохранение активности воспали-тельного процесса, несмотря на прием преднизолона в дозе 0,75 мг/кг/сут в течение 4 недель.

Гормонозависимая форма ЯК:

-если в течение 3 месяцев от начала гормональной терапии невоз-можно без обострения снизить дозу стероидов ниже дозы, эквивалентной 10 мг преднизолона в сутки, либо обострение наступает в течение 3 месяцев после прекращения приема стероидов.

     Существует по меньшей мере 4 различных этиопатогенетических варианта гормональной зависимости: истинная гормональная зависимость, сочетающаяся со стероидрезистентностью; ложная, обусловленная неадекват-ным лечением; собственно хроническая надпочечниковая недостаточность и смешанная, или комбинированная, форма [1,2,5].
    Причины и механизмы формирования гормональной зависимости до конца не изучены. Рассматриваются различные этиологические факторы, среди которых – и дефекты самой гормональной терапии, и персистирующая активность воспаления, и преходящее или стойкое снижение функции гипофизарно-надпочечниковой системы, и низкая плотность гормональных рецепторов у пациентов с воспалительными заболеваниями толстой кишки. Вероятно, в некоторых случаях гормональная зависимость и резистентность наследственно обусловлены, в других – представляют собой приобретенный дефект гормональных рецепторов, следствие дисбаланса между пролифера-цией и гибелью клеток, т. е. разрегулированность апоптоза [1].
     Важное место в лечении пациентов с воспалительными заболеваниями толстой кишки с гормональной зависимостью или с гормональной резистент-ностью принадлежит иммунносупрессантам. Согласно Европейскому Консенсусу по лечению язвенного колита в эту группу входят: азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат, циклоспорин А. В схемах консервативной терапии и мировых мета-анализах терапевтическая эффективность азатиоприна доказана, а метотрексат один из препаратов, роль которого в терапии ЯК оценивается неоднозначно.
     Азатиоприн является структурным аналогом (антиметаболитом) аденина, гипоксантина и гуанина, входящих в состав нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), нарушает биосинтез нуклеотидов и подавляет пролиферацию тканей. Иммунносупрессивное действие обусловлено гипоплазией лимфоидной ткани, снижением количества Т-лимфоцитов, нарушением синтеза иммуноглобулинов, появлением в крови атипичных фагоцитов и, в конечном итоге, подавлением клеточно-опосредованных реакций гиперчувствительности.
     Метотрексат обладает противоопухолевыми, цитостатическими, иммунодепрессивными свойствами; ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидро-фолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. В клетке подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты. Подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

Исследования эффективности метотрексата при ЯК являются небольшими, в них использовались различные дозы и пути введения препарата, а результаты выглядят противоречиво. Частота ответа или ремиссии на применение метотрексата варьируется в пределах от 40 до 70% [1,8,9]. В единственном плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, в котором метотрексат назначался для индукции ремиссии при рефрактерном ЯК, использовалась небольшая доза препарата – 12,5 мг в неделю, являющаяся субтерапевтической. Доли пациентов, у которых наступило обострение после первой ремиссии (метотрексат – 64%, плацебо – 44%), достоверно не различались [1,7]. В открытом исследовании, включившем 72 гормонозависимых пациентов, в т. ч. 34 больных с ЯК, сравнивались меркаптопурин, метотрексат и 5-аминосалициловая кислота (5-АСК). В группе меркаптопурина ремиссия наступила у значительно большей части пациентов (79%), чем в группе 5-АСК (25 %), разница по сравнению с метотрексатом (58%) отсутствовала [1,8,10]. Учитывая гетерогенность результатов исследований, Европейский Консенсус посчитал, что в настоящее  время не имеется достаточных оснований для рекомендаций лечения язвенного колита метотрексатом.
     Тем не менее у нас  имеется собственный опыт применения метотрек-сата для лечения ЯК. С 2013 по 2016 г. при помощи иммунносупрессивной терапии было пролечено 78 пациентов с ЯК. Мужчин среди больных было 41, женщин – 37. Возраст пациентов колебался от 18 до 68 лет, в среднем составив 31,3 ± 2,9 года. У 43 пациентов были выявлены внекишечные проявления язвенного колита в форме артропатий, которые подразделяются на периферические и аксиальные(осевые) артропатии.
     Периферическая артропатия встречается у 5-20% больных чаще при распространенном ЯК, серонегативная, не сопровождается синовиальной деструкцией и часто сочетается с другими ВКП [6].

Для периферической артропатии 1 типа характерны следующие особенности:

-не оставляет постоянных суставных повреждений;

-связана с активностью ВЗК;

-длительность несколько недель;

-поражение крупных суставов, несущих нагрузку веса(коленных и др.);

-поражается менее 5 суставов;

-острый и самоограничивающий артрит;

-клинически наблюдается болезненность и отек суставов.

Периферическая артропатия 2 типа характеризуется:

-поражение мелких суставов (чаще мелких суставов рук и ног);

-поражается 5 и более суставов;

-наблюдается симметричность артропатии;

-боль не соответствует выраженности объективных данных (болезнен-ность, отек);

-длительность несколько лет;

-не зависит от активности ВЗК.

     Аксиальная (осевая) артропатия представлена в основном сакроилеи-том, анкилозирующим спондилитом. Сакроилеит характеризуется в 50% бессимптомным течением, наблюдается боль в ягодицах после покоя, которая проходит при движении; дискомфорт в крестцово-подвздошных суставах при двустороннем давлении на кости таза. Для анкилозирующего спондилита (5-10%) характерен дебют в возрасте до 30 лет, постоянная боль в поясничной области; при осмотре- ограничение при сгибании спины, утрата поясничного лордоза, увеличение в объеме грудной клетки [4,6].
     В группе наблюдаемых  пациентов была установлена средне-тяжелая и тяжелая форма ЯК. Тяжесть атаки определялась  согласно критериям Truelove-Witts, по индексу  Мейо и  на основе оценки эндоскопической активности по Schroeder.

Таблица  №1

Тяжесть атаки ЯК согласно критериям Truelove-Witts[3]

 

Таблица  №2

Тяжесть атаки согласно Индексу активности ЯК (индекс Мейо).

Значение индекса	0	1	2	3
Частота стула	Обычная	на 1–2/день больше обычной	На 3–4/день больше Обычной	на 5/день больше           обычной
Примесь крови в стуле	Нет	Прожилки	Видимая кровь	Преимущественно кровь
Состояние слизистой Оболочки	Норма	Легкая ранимость  (1 балл по шкале Schroeder)	Умеренная ранимость (2 балла по   шкале Schroeder)	Выраженная ранимость (3 балла по  шкале Schroeder)
Общая оценка состояние  врачом	Норма	Удовлетворительное состояние	Состояние средней тяжести	Тяжелое состояние
Среднетяжелая и тяжелая атака констатируются при значении индекса (сумма оценок по 4 параметрам) от 6 и выше.

Степень активности ЯК оценивалась до начала лечения иммунно-супрессорами (азатиоприном и  метотрексатом), через 4, 12, 24, 36, 52 недели и в конце второго года.

У 37 пациентов было выявлено тотальное поражение толстой кишки, у 41 – левостороннее поражение(по Монреальской классификации). Острое течение ЯК отмечено у 4 пациентов, хроническое рецидивирующее – у 53, хроническое непрерывное – у 21 пациента.

Таблица  №3

Классификация ЯК в зависимости от эндоскопической активности (по Schroeder)

 

Показанием к назначению иммунносупрессантов(азатиоприна и метотрексата) явилось формирование гормонорезистентности и гормонозави-симости; так у 52 пациентов была  выявлена гормональная резистентность, а у 26 пациентов гормональная зависимость.

     До начала использования иммунносупрессивной терапии(азатиоприна и метотрексата) все пациенты находились на гормональной терапии и получали преднизолон в дозе 2 мг/кг/сут внутривенно в течении 7 дней при случаях с тяжелым течением и  по 1мг/кг/сут перорально в течении 28 дней при средне-тяжелых формах течения. Азатиоприн назначался в дозе 2-2,5 мг/кг/сут(не более 150 мг в сутки), а метотрексат назначался в дозе 25 мг в неделю; иммунносупрессоры назначались на протяжении двух лет на фоне постепенной отмены преднизолона. Ежемесячно пациентам выполнялись общий и биохимический анализы крови. Средний индекс активности пациентов до лечения составил 11,2±0,8 балла, что соответствует о высокой активности заболевания. В зависимости от активности заболевания, особенностей клинического течения, внекишечных проявлений и назначае-мого иммунносупрессора пациенты были определены в 3 исследуемые группы:

-1 группа(без внекишечных проявлений/артропатий)состояла из 34 пациентов, которые принимали азатиоприн в дозе 2-2,5 мг/кг/сут(не более 150 мг в сутки);

-2 группа(с внекишечными проявлениями/артропатии) состояла из 29 пациентов, которым был назначен метотрексат в дозе 25 мг в неделю;

-3 группа(с внекишечными проявлениями/артопатии) состояла из 14 больных, которые принимали азатиоприн в дозе 2-2,5 мг/кг/сут(не более 150 мг в сутки).

В течение первых двух недель после начала лечения положительный эффект в виде уменьшения частоты стула и количества крови при дефекациях наблюдался:

-в первой группе у 9 пациентов из 34(эффективность 26,5 %);

-во второй группе у 14 пациентов из 29(эффективность 48,2 %);

-в третьей группе у 2 пациентов из 14(эффективность14,3 %).

В течении 4 недель после начала лечения положительный эффект в виде уменьшения частоты стула и количества крови при дефекациях наблюдался:

-в первой группе у 12 пациентов из 34(эффективность 35,3 %);

-во второй группе у 24 пациентов из 29(эффективность 82,7 %);

-в третьей группе у 4 пациентов из 14(эффективность 28,5%);

1 пациент из первой группы на 4 неделе был прооперирован из-за неэффективности консервативной терапии.

В течении 12 недель после начала лечения положительный эффект в виде уменьшения частоты стула и количества крови при дефекациях наблюдался:

-в первой группе у 19 пациентов из 34(эффективность 55,8%);

-во второй группе у 28 пациентов из 29(эффективность 96,5%);

-в третьей группе у 8 пациентов из 14(эффективность 57,1 %).

    В дальнейшем у пациентов, ответивших на терапию во всех трех группах, наблюдалась клиническая ремиссия, а затем и эндоскопическая ремиссия продолжительностью от 6 месяцев до 18-24 месяцев. У 26 пациентов из второй группы после 16 недели терапии были выявлено улучшение гистологической картины.
    Пациенты из 1 и 3 групп, не ответившие в течении 14 недель на терапию азатиоприном, были переведены на прием метотрексата. После перевода на метотрексат у пациентов из 3 группы(6 пациентов) в течение 2 недель был зафиксирован положительный клинический ответ, а у пациентов из 1 группы (14 пациентов) в течении 4 недель была достигнута клиническая ремиссия. У 2 пациентов из второй группы,1 пациента из третьей группы и 5 пациентов из первой группы (клиническая ремиссия была достигнута после 12 недель) на 36-42 неделях иммунносупрессивной терапии было выявлено рецидивирование (4 больных самовольно снизили дозу метотрексата с 25 мг до 12,5 мг; у одного больного после 24 недели полностью был нарушен комплайнс), но обострение было купировано приемом месалазина (салофальк в гранулах, 3 гр в сутки) без отмены метотрексата. У 64(82%) пациентов сохранялась ремиссия заболевания, к окончанию срока наблюдения еще у 1 пациента из 1 группы возникло обострение, купировавшееся применением месалазина (гранулированная пентаса, 4 гр в день).
     Разные показатели и временные промежутки в исследуемых группах зависели не только от  назначаемого иммунносупрессора, но и от внекишеч-ных проявлений язвенного колита. У большинства пациентов  с внекишеч-ными проявлениями, в виде артропатий, был выявлен высокий терапевтический ответ на фоне приема метотрексата в дозе 25 мг в неделю (96,5%); в группе же азатиоприн+внекишечные проявления эффективность лечения была ниже (57,1%). Иммунносупрессивная терапия позволила полностью отойти от стероидной терапии у гормонозависимых больных в нашей исследуемой группе (1 пациент был прооперирован, а у 9 пациентов рецидив купировался назначением гранулированного месалазина).
    У 16 пациентов, принимавших азатиоприн, было отмечено снижение количества лейкоцитов; в группе больных, принимавших метотрексат ни у одного из пациентов не  было отмечено снижение количества эритроцитов, лейкоцитов и  тромбоцитов, но у 24 пациентов к 3-5 месяцам терапии метотрексатом было отмечено повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ) от 50 до 78 ЕД/л, в связи с чем данным пациентам был дополнительно назначен прием препаратов урсодезоксихолевой кислоты в дозах 10-15 мг/кг/сут; прием фолиевой кислоты был обязательным
     Таким образом, общая эффективность азатиоприна составила  55,8%-57,1%, а общая эффективность метотрексата – 96,5 %; у 11,6% пациентов в течение года возникало обострение на фоне поддерживающей терапии метотрексатом.
     Применение иммунносупрессоров позволяет полностью уйти от гормональной терапии в случае гормонозависимых форм язвенного колита, но в случаях с внекишечными проявлениями в виде артропатий эффектив-ность метотрексата выше, чем у азатиоприна.

 ЯДЯБИЙЙАТ - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1. Михайлова Т.Л., Макарчук П.А., Головенко О.В., Веселов А.В. Лечение язвенного колита: опыт применения меторексата в ГНЦ колопроктологии. Фарматека,№2 (215) / 2011 – Гастроэнтерология, 47-49.
2. Румянцев В.Г., Михайлова Л.Т., Киркин Б.В. Гормональнозависимые формы воспалительных заболеваний толстой кишки и подход к их лечению // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол. 2000. Т. 2. № 3. С. 46–49.
3. Садыгова Г.Г.Язвенный колит: основы диагностики и дифференциальной диагностики. Tibb və elm jurnalı. 2016., №1 (3), с.12-25.
4. Rodríguez-Reyna TS, Martínez-Reyes C, Yamamoto-Furusho JK. Rheumatic manifestations of inflammatory bowel disease. World journal of gastroenterology : WJG 2009;15:5517-24.
5. Hanauer SB, D’Haens G. Medical Management of Ulcerative Colitis // S.R.Targan, F. Shanaban. Inflammatory Bowel Disease: from bench to bedside. Williams&Wilkins 1994:545–66.
6. The First European Evidence-based Consensus on Extra-intestinal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease. Journal of Crohn's and Colitis 2016;Volume 10, Issue 3Pp.:239 – 25
7. Oren R, Arben N, Odes S, et al. Methotrexate in chronic active ulcerative colitis: a doubleblind, randomized, Israeli multicenter trial.//Gastroenterology 1996;110:1416–21.
8. Mate-Jimenez J, Hermida C, Cantero-Perona J, et al. 6-mercaptopurine or methotrexate added to prednisone induces and maintans remission in steroid dependent inflammatory bowel disease. //Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:1227–33.
9. Kozarek RA, Patterson DJ, Gelfand MD, et al. Methotrexate induces clinical and histologic remission in patient with refractory inflammatory bowel disease. //Ann Intern Med 1989; 110:353–56
10. Hindorf U, Johansson M, Eriksson A, et al. Mercaptopurine treatment should be considered in azathioprine intolerant patients with inflammatory bowel disease. //Aliment Pharmacol Ther 2009;29:654-61.